186417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinszármazékok előállítására
0 186417 6 csoport, elóállíthatók az -SOiZ csoport bevitelével olyan II általános képletű vegyülctbe, amelyben X hidrogénatom. Például a II általános képletű vegyülelet - X hidrogénatom - szulfurilkloriddal reagáltathatjuk, és így az 1- vagy 6-holyzetben lévő nitrogénatom az ergolinvázban, ha Rí vagy Rs hidrogénatom, ideiglenesen megvédhető. A II általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében X hidrogénatom, részben ismertek. Ezek közül azok a vcgyületek, amelyek képletében Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Rs hidrogénatomot jelent, valamint azok, amelyek képletében Rí metilcsoportot és Rs n-propilesoportot jelent, újak. Az összes olyan II általános képletű vegyület, amelynek képletében X hidrogénatom, ismeri módszerekkel előállítható 8ocamino-6-melil-ergolinból. A 8oc-aminocsoportot például benzil-oxikarbonil-csoportlal megvédhetjük, a 6-metil-csoporlol Rí csoporttal helyettesíthetjük és az l-helyzetbe metilcsoportot vihetünk be. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert eljárásokkal, illetve ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós BÓik a korábban említett irodalomból ismert vegyületeket farmakodinamikai tulajdonságaikban és elviselhelöségükben felülmúlják, ennélfogva gyógyszerekként alkalmazhatók. Kzek a vegyületek elsősorban meglepően erősen kiemelkedő prolak tin elválasztást gátló hatást fejtenek ki. így megtermékenyített patkányoknál a megtermékenyített petének a méh nyálkahártyájába való beágyazódását a megtermékenyítés utáni 5. napon 0,001- 0,1 m/kg szubkután adagban meggátolják I módszer: Experientia 34, 1330 (1978)). Prolaktin kiválasztást gátló tulajdonságaik alapján az új vegyületeket abnormális prolaktin kiválasztáshoz kapcsolódó endokrinológiai javallatok, például havivérzéssel járó vagy anélküli tejcsurgás, prolaktintól függő menstruációs zavarok és szubfertilitás, laktációgállás, kezdődő gyermekágyi emlőbántalmak, szülés utáni tejpangás, prolaktintól függő, premenstruális bániaknak, férfiaknál prolaktintól függő csökkent nemi működés, impotencia, oligospermia, valamint akromogália kezelésére használhatjuk. Az új vegy Öleteknek dopamin-receplort ingerlő hatásuk is van. A dopaminerg tulajdonságokat a fekete-állományba 6-hidroxidopamín injekcióval a nigro-neosztriatális dopaminpálya egyoldali megsértésével kezelt patkányokon körülbelül 0,05-2 mg/kg i.p. adaggal határoztuk meg. [ U. Ungersledt módszere, Acta physiol, scand. Suppl., 367, 69-93 (1973)). A hatóanyag beadása után a jelentős aktivizálódást arról ismertük fel, hogy a patkányok a nein-idegtelenílell oldalra forgómozgást végeztek. Dopaminerg tulajdonságaik alapján a vegyületekel parkinzonizmus kez.elésére használhatjuk. Az új vegyületek riek depresszió ellenes tulajdonságaik vannak. Patkányokon a rezerpinnel kiváltott ptózist és kalalopsziát körülbelül 0,01-0,1 m/kg szubkután adagban gátolják. Ezen tulajdonságok alapján depresszió ellenes szerként is alkalmazhatók. A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületek tartalmazzák. Ezeket a készítményeket a gyógyszerészeiben szokásos hordozó- és segédanyagokkal állítjuk elő. A találmány szerinti l általános képletű vegyületek következő képviselőivel végeztünk összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat. A 8oc-(N,N-dietil-szulfamoil-amino)-6-n-propil-ergolin- hidroklorid (1. példa; Rj n-propilcsoport, Rj és Rí etilcsoport, Rí hidrogénatom ), B 8oc-(N,N-dielil-8zulfamoil-amino)-l-metil-6- -n-propil- ergolin-hidroklorid (7. példa; Rí n-propilcsoport, Hí és Rí etilcsoport, Rí metilcsoport), C 6-elil-8oc-(N,N-dimetil-szulfamoil-amino)-ergolin- hidroklorid (2. példa; Rí etilcsoport, Rí és 1Î3 metilcsoport, Rí hidrogénatom), D 8oc-(N,N-dimetil-szu]famoil-ainino)-6-n-propil-ergolin (5. példa; Rí n-propilcsoport, Rí és Rs metilcsoport, Rí hidrogénatom). Összehasonlításul a következő ismert vegyületeket alkalmaztuk. a 8cc-(N,N-dietil-Bzulfamoil-amino)-6-melil-ergolin (Rí metilcsoportot, Rí és Ka etilcsoport, Rí hidrogénatom) (26 57 770 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosHBgrahoz.atali irat 1. példájn); b 8oc-(N,N-dietil-szulfamoil-amino)-l ,6-diinetil-ergolin (Rí metilcsoport, Rí és Ra etilcsoport, Rí metilcsoport) (26 56 344 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat 2. példája); c 8oc-(N,N-dimetil-szulfamoil-amino)-6-metil-ergolin (Ri, R2 és Rj metilcsoport, Rí hidrogénatom) (25 30 577 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat, illeLve 605 938 számú svájci szabadalmi leirás 4. példája, illetve 2. példája). ParkinzonizmuB elleni hatás A vegyületek parkinzonizmus elleni hatását központi dopaminerg ingerlő hatásuk mérésével határoztuk meg. Ezt a hatást a nigrosztriatális pályákon 6-hidroxidopaminnal féloldalusan megsértett és így a dopaminerg receptorokon túlérzékennyé tett patkányokon kiváltott ellenoldali forgások jelzik. A mód5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
