186416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-benzofuranonszármazékok előállítására
3 186416 4 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű Bpiro-benzofuranonok és a vegyüleleket tartalmasé gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben az 1-hidroxietil-CBoport a benzol-gyűrű bármelyik helyzetében előfordulhat, előnyösen az 5- vagy 7-helyzelben fordul elő. Az (I) általános képletű vegyülelet például a (II) általános képletű vegyület redukálásával állíthatjuk elő. A redukciót általában megfelelő oldószerben hajtjuk végre. Bármilyen iners oldószer alkalmazható, például etiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxietán, diklórmetán, piridin, izopropil-alkohol vagy ezek elegye. A redukciót előnyösen redukálószer, például fém-bórhidrid, előnyösen nátrium- vagy kálium-bórhidrid alkalmazásával hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete általában -70 és +40 °C, előnyösen -15 és +20 °C között változik, bár a reakciót magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk ha kívánatos, hogy a 3-helyzelű oxocsoport redukcióját megakadályozzuk és hogy a reakció sebességét szabályozzuk. A fent leírt módon előállított (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokott módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például desztillálóval vagy oszlopkromatográfiásan. Az (I) általános képletű vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz és ezért optikai izomerek formájában fordul elő. Az optikai izomerek előállítása is a találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletű spiro-vegyülelek új vegyületek, melyek gyomor szekréció-gátló hatást, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és más hatásokat mutatnak emberen, patkányon, egéren, lengerimalacon, kutyán és sertésen. Az az (I) általános képletű vegyület, amely az 5-helyzetben l-hidroxietil-csoportot tartalmaz, a gyomor nyálkahártya-erózióval szemben erős védőhatást mutat patkányon 50 mg/kg dózisnál Robert és tsai módszere szerint í Gastroenterology, 77, 433 (1979)1 és a vegyület kevésbé toxikus. Ezért az (I) általános képletű vegyületeket fekély-ellenes, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító hatásuk miatt a gyomorfekély, akut vagy krónikus gasztritisz lumbago, arlritiBZ és más betegségek kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány szerint az (I) általános képletű spiro-vegyületeket használhatjuk a gyomorfekély megelőzésére, valamint fekélyre hajlamos pácienseknél a fekély kitörésének megakadályozására, valamint már létező peptikus fekélyek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásnál orálisan vagy párénteráliaan egyaránt alkalmazhatjuk és a vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal megfelelő dózisformákká, például tablettává porrá, kapszulává, , injekcióvá vagy kúppá készíthetjük ki. Az ajánlott dózis a betegtől, állapotától, az adagolás módjától, stb. függ, a normális orális dózis peptikus fekély vagy akut vagy krónikus gasztritisz kezelésére 1 mg-lól 20 mg-ig változhat per testsúly kg per dózis és háromszor naponta adagoljuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagot a 3084 sz. európai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő, vagy bármilyen azzal analóg eljárást alkalmazhatunk. A találmány további részleteit a kővetkező referencia és kiviteli példák segítségével szemléltetjük.' _ 1. referencia példa 5,8 g 3-acelil-metilszalicilát és 10,4 g kálium-karbonát 200 ml acetonnal készített elegyéhez keverés közben 12,5 g ct-bróm-i-butirolaktont adunk és az elegyet 11 óráig visBzafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és kloroformmal eluálunk. A fenti módon «c-[(6- acetil-2-metoxikarbonil-fenil)-oxi]-7-butirolaktont kapunk halványsárga olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (ÍR) ó ■» ' (cin-'): 1780 (-j-lakton), 1720 (-COOCHí), 1690 (-COCHj). Analízis a CmHmO* képlet alapján: számított: CX - 60,43; HX = 5,07; talált: CX = 60,21; HX = 5,02. 2. referencia példa 3,5 g tc-f(6-acelil-2-metoxikarbonil-fenil)-oxil-j-butirolakton, 0,14 g 1,8-diazabiciklo 15,4,0]-7-undecén és 1,1 g nátrium-klorid 66,5 ml NjN-dimetilformamiddal készített elegyét 5 óráig keverjük 150-160 ®C-on. Az oldatot csökkentett nyomáson ledeBztilláljuk és a maradékot Bzilikagél oszlopon kromatografáljuk. A diklórmeténnal eluált frakciót kloroform és hexán elegyéból átkristályoBÍtjuk és így 0,22 g 7-acetil-spiro fbenzo (b) ]furán-2(3H),l’-ciklopropánl-3-onl kapunk színtelen tűk formájában. Op.: 114— 115 ®C. Analízis a CuHioOa képlet alapján számított: CX = 71,28; HX = 4,99; talált: CX = 71,39; HX = 4,96. 3. referencia példa 2,8 g se—[ (4—acetil—2—metoxikarbonil-fenil)— -oxil—■j-butirolakton, 0,056 g 1,8-diazabiciklo (5,4,0]-7-undecén, 0,6 g nátrium-klorid és 28 ml N,N-dimotilformamid elegyét 150-155 •C-on 4 óráig melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott maradékot etílacetátban feloldjuk. Az etilacetstoB oldatot vizzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
