186413. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására
] B04I 3 f, szelesen további szerves oldószer is jelen lehel a 4-8 szénatomos alkanol mellett, például valamely további alkanol, így metanol. Ha a találmány szerinti eljárás előnyös fnganatositási módja szerinL a (11) általános képletül vegyülolet elkülönítés nélkül roagállaljuk guanidinnel, akkor a gyűrűzárás során a (IV) általános képletű dietilénglikolmonometiléter is minden esetben jelen van, ha a benzil-vegyület előállításánál feleslegben használtuk. A guanidint célszerűen savaddíciós sója, például hidrokloridja alakjában adjuk hozzá a benr.il-vegyülethcz, s ekkor magában a reakcióé légy bon szabadítjuk fel a sójából, valamely bázissal, előnyösen alkálifémalkoho- 1 úttal. A benzil-izomer és a guanidin reakcióját előnyösen 70-100 °C-on, többnyire a reakcióelegy forráspontján végezzük. A kiindulási vogyületként alkalmazott (III) képletű alfa-(3, 4, 5-trimet.oxi-benzál)béta-meLoxi-j)ropionitrill ismert módon állítjuk elő 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehid és bétametoxi-propionitril reakciójával. A béta-meloxj-propionilrilt akrilnitril és metanol lúgos közegben végzett reagáltatásával kapjuk. A találmány szerinti eljárással gazdaságosan állítható elő ipari méretben trimel.oprim. A 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldohidre számított össztermelés 80% körül van. A találmány szerinti eljárás lehetőséget ad a Irimeloprimnak a (T1I) képletű vegyületből egy lépésben történő előállítására. A képződő termék gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A kiindulási vegyület előállítása Egy 4 literes lombikba 115 ml metanolt mérünk és feloldunk benne 1,75 g káliumhidroxidol. Az oldathoz 20 perc alatt 55 g akrilnitrilt adagolunk, miközben hűtéssel megakadályozzuk, hogy a rckacióelegy 40 ®C fölé melegedjen. Ezután 1 óra hosszat 40 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 100 g 3, 4, 5-trimotoxi-bonzaldehidet. Az elegyel f>0 "C-ra melegítjük és ezen a hőfokon reagálhatjuk nyolc óra hosszal. Az elegye! 30 "C-ra hűtjük, hozzáadunk 55 ml metanolt., majd részletekben 30 g káliumhidroxidot. A keletkezett, krislályszuszpenziét. 5 óra hosszat kevertet.jük, majd 20 T-ra hűljük és 15 perc alatt, hozzúadagolunk 500 ml vizet. A terméket 5-10 "C-on kristályosítjuk, szűrjük, 3x15 ml metanollal, majd 3x100 ml vízzel mossuk, és szárítjuk. 116 g (80%) alfn(3, 4, 5-trinieloxi-benzúl)-béta-metoxi-propionitrilt kapunk, olvadáspontja 81-83 °C. 1. példa 2,4-))iamino-5-(3’, 4’, 5'-lriiiietuxi-bon zil)-piriinidin előállítása 4 Egy 1 literes lombikba bemérünk 120 ml vízmentes dietilónglikol-monometiléterl, 100 g (0,37 mól) nlfa-(3, 4, 5-1 ri»ieLoxi-benzá])-béta-ineloxi-propionit.rilt és 5 g nátriuirmietilál port. A reakcióelegyel. 74-70 "C-ra melegítjük és ezen n hőmérsékleten reagáltutjuk 3 óra hosszal. Ezután visszahűfjük 30 "C-ra és hozzámérünk 100 ml izobutanolt, 40 ml metanolt, 85 g guanidin-hidrokloridot és 50 g nát riuinmetilát port. Az elegyel egy óra hosszat. 35-40 "C-on, majd 00-02 "C-ra melegítve 7 óra hosszal forrásponton keverteU» jük. A keletkezett kristály szuszpenziót 20 "C-ra hűljük, majd szűrjük, a szűrőn 3x20 ml metanollal mossuk. A kapott nedves anyagot 500 ml 30-35 °C-os vízzel mossuk, majd megszáritjuk. Ilyen módon 102 g (03%) 2,4-diarnino-5- (3’, 4’, 5’-lriiTie1.oxi~l>enzil)-piriiiiidinl nyerünk, amely 108-201 "C-on olvad. 2. példa alfa-(3, 4, 5-lrimet.oxi-l>enzil)-béta-| 2-(2'-meloxi-eloxi)-eloxil-akrilnilril elkülönítése 120 ml vízmentes dielilénglikol-mnnomet iléler, 100 g a]fa~(3, 4, 5-t rimeluxi-briizál)-béta-metoxi-propionitri] és 5 g nálriummelilát elegyét. 74-76 "C-ra melegítjük, és 3 óra hosszal ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 20 "C-rn hűljük le, majd hozzáönt.ük 300 ml benzol és 500 ml víz keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, 2x200 ml vízzel felkevei— ve átmossuk, majd az oldószert, ledesztilláljuk. A bepárlási maradékként kapott 110 g nyers terméket desztillálással tisztítjuk. A tiszta alfa-(3, 4, 5-triiiiet.oxi-berizil)-béta-|2- (2’-meloxi-etoxi)-eloxi]-íikrilnilril 0,02 IIgmm nyomáson 208-214 °C-on forr. 3. példa 2,4-l)iaiiiirio-5-(3’, 4', 5’~lrimeloxi-benzil)-pirimidiri előállítása 200 ml izobutanol, HO ml malannl, 170 g gunnidin-hidroklorid és 100 g nátriummel il:11. keverékéhez hozzáadjuk 2(H) .g a)fa-(B, 4, 5- lrinieloxi-l>enzil)-l>éta- | 2- (2-met.oxi-rlox i )-etoxil-«ikrilriitril 120 rnl ixo-bulanollal készült oldalát. az elegyel, felim-logíl jük és 7 ónt hosszal forraljuk, majd 20 "C-ra hűljük. A keletkezett. kristályos anyagot szűrjük, a szűrőn 3x20 ml metanollal átmossuk, majd 500 ml langyos vízben szuszpondál juk, ismét szűrjük, vízzel átmossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 174,5 g (95%) 2,1-dianiiiio-5-(3', l’.n’j-lriineloxi-benziU-pirimidinl. nyerünk, amely 198-201 "C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
