186413. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására
3 186413 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü 2,4-diamino-5-(3’, 4’, 5’-lrimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására valamely alfa(3, 4 5-lrimetoxi-benzil)-béta-(helyetleBÍtett)akrilnitril és guanidin reagáltatása útján. Az (1) képletű 2,4-diamino-5-(3\ 4’, 5’trimetoxi-benzil)-pirimidin trimetoprim néven ismert, kemoteráj)iás hatású gyógyszer. Az (l) képletű vegyület előállítására számos eljárást írtak le, amelyek egy része nlfa-(3, 4, 5-trimetoxi-benzil)-béta-(helyetlesített)-akrilnitrilen keresztül megy végbe. így a 149 799 Isz. magyar szabadalmi leírás szerint 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehidel béta-alkoxi-propionitrillel kondenzálnak. A 80% feletti termeléssel képződő kondenzációs termék mintegy 80% alfa-(3, 4, 5-trimetoxibenzál)-béta-alkoxi-propionitrilból és 20% alfa-(3, 4, 5-trimeloxi-benzil)-béta-alkoxi-akrilnitrilből áll. A kővetkező reakciólépés során a kondenzációs terméket guanidinnel rcagáltalják. A guanidines reakcióban azonban csak a benzil-vegyület vesz részt, s a benzál-vegyület eközben gyakorlatilag alig izomerizálódik át benzil-vegyületté. így legfeljebb 28%-os termelés érhető el trimetoprimból, azaz a 3, 4, 5-trimetoxí-benzaldehidre számított össztermelés legfeljebb 20-24%. A 162 316 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy próbálták megjavítani a fenti ismert eljárás gazdaságosságát, hogy a 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehid és a béla-alkoxi-propionitril kondenzációs termékét valamely aminnal, például morfolinnal alfa(3, 4 5-trimeloxi-benzál)-béta-morfolino-propionitrillé alakították, amely 40-50%-os termeléssel átizomerizálható a megfelelő benzil-izomerré. Ez utóbbi 80%-os termeléssel reagáltatható guanidinnel trimetoprimmé. A 3 ,4, 5- trimeloxi-benzaldehidre számított össztermelés azonban még ebben az esetben is 40% alatt van. A 174 318 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehid és béta(2-alkoxi-etoxi)-propionitril reakciójával 80% feletti termeléssel alfa-(3, 4, 5-trimetoxi-benzál(-béta-)2-alkoxi-etoxi)-propionitrilt állítanak elő, ezt elkülönítés és alapos tisztítás után bázis jelenlétében 90-95 "O-on a megfelelő benzil-izomerré izomerizálják, majd a benzil-izomert guanidinnel trimetoprimmé alakítják, 80% körüli termeléssel. így 64-72% közötti termeléssel kapják, laboratóriumi léptékben, a trimetoprimot. Jóllehet az utóbbi ismert eljárás lényegesen gazdaságosabb a korábbiaknál, alkalmazásánál felvetődik néhány probléma. A 3, 4, 5-trimetoxi-benzaldehid és a béta-(2- alkoxi-etoxi)-propionitril kondenzációja során víz képződik, amelyet magas hőmérsékleten, 120 ®C körül ledesztillálnak. Ezen a hőmérsékleten a jelenlevő víz hidrolizálja az alfa(3, 4, 5-trimetoxi-benzál)-béto-(2-alkoxi-etoxi)-propionitri)t. Vizsgálataink szerint a nitrilcsoport hidrolizá), és néhány százalék mennyiségben a megfelelő karbonsav képződik. Ez a mellékreakció kátrányos melléktermékeket eredményez, s különösen a sarzsméret növelésekor kerül előtérbe, így a laboratóriumi léptékben 64-72%-os össztermelés 10 mól körüli sarzsmérel esetén már 50-55%-ra csökken, ezért az eljárás ipari méretben nem kielégítő gazdaságosságé. A találmány célja ipari méretben íb gazdaságosa n kivitelezhető eljárás biztosítása, 2,4-diamino-5-(3', 4', 5’-trimetoxi-benzil)pirimidin előállítására. Azt találtuk, hogy ha a (III) kcplelű al*a-(3, 4, 5-trimetoxi-bcnznl)-béta-metoxi-propionitrilt valamely (IV) általános képletű dietilénglikol-monoalkiléterrel reagáltatjuk, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az átéterezódésse] gyakorlatilag kvantitative képződő (Ha) általános képletű benzál-izomer, ahol R jelentése a fenti, már 60-90 "C közötti hőmérsékleten megközelítőleg elméleti termeléssel átalakul a megfelelő, (II) általános képletű benzil-izomerré, ahol R jelentése a fenti. Az így kapott (II) általános képletű benzil-izomer olyan tisztaságú, hogy kívánt esetben elkülönítés és tisztítás nélkül roagáltatható guanidinnel trimetoprimmé. A találmány szeririt úgy járunk el az (I) képletű 2,4-diamino-5-(3',4’, n’-trimetoxibenzil)-pirimidin előállítására valamely alfa(3, 4, 5-trimetoxi-benzil)-béla-(helyeltesitett)-akrilnitril és guariidin reagáltatása útján, hogy egy (III) képletű alfa-(3, 4, 5-trimetoxi-benzál(-béla-metoxi-propionitrilt egy (IV) általános képletű dietilénglikol-monomotiléterrel reagáltatunk 60-90 °C-on, alkálifémalkoholát jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű bcnzil-izomorl kívánt esetben elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel valamely 4-8 szénatomos alkanol jelenlétében. (IV) általános képletű vegyületként előnyösen dietilénglikol-monoinetilétert alkalmazunk. A (IV) általános képletű reagenst általában feleslegben vesszük, hogy az oldószer szerepét is betöltse. Alkálifémalkoholátként célszerűen valamely szervetlen bázist, például nátriummelilátot, riátriumetilátot, káliummelilátol stb. alkalmazunk. A (II) általános képletű benzil- és a (11a) általános képletű bonzál-izomerek új vegyületek. A benzál-izomer elkülönítésére nincs szükség, és az előállítási reakciókörülmények között többnyire 1-2 óra alatt kvantitative átalakul a benzil-izomerré, amely elkülöníthető. Kívánt esetben azonban elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel. A (II) általános képletű benzil-izomert célszerűen valamely 4-8 szénatomoB alkanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel. 4-8 szénatomos alknnolként előnyösen terc-butanolt vagy izobutanolt alkalmazunk. A benzilizomer és a guanidin reakciójánál lermé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
