186392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
3 186392 4 A találmány tárgya új eljárás az I képletű 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid (6-amino-penicillánsav-1,1-dioxid: a továbbiakban 6-APS-szulfon) és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. A 0002927. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés leírja a 6-APS-szulfon és sóinak használatát (3-laktám antibiotikumok antibakteriális hatásának fokozására, és előállításukat 6-amino-penicillánsav (6-APS) valamilyen ismert szulfon-képző oxidálószer, például kálium-permanganát vagy 3-klór-perbenzoesav segítségével való oxidálásával. Előbb azonban a 6-amino-csoportot és a 3-karboxilcsoportot alkalmas csoportokkal védeni kell, amelyeket oxidáció után a molekula gyűrűszerkezetének károsodása nélkül eltávolíthatunk. A Chemical Abstracts Vol. 82 (1975), 156 283 Y-ban, amely a 74 82 686. sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésnek felel meg, a 6 3-amino-penicillinát-l-oxidok előállítását a 6ß-penicillin-szulfoxid metil- vagy triklór-etil-észterének valamilyen vízmentes oldószerben valamilyen sav-halogeniddel való reagáltatásával, majd az intermedier valamilyen rövidszénláncú alkohollal való reagáltatásával és a keletkező imino-éter valamilyen savval végzett hidrolizálásával írják le. A Chemical Abstracts Vol. 80 (1974), 95 941 W-ben, amely megfelel a 74 14 492. sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésnek, a 6-amino-penicillánsav-l-oxid (6-APS szulfoxid) és a karboxilcsoportnál szubsztituált származékainak előállítását említik; a 6- -amino-penicillánsav-l-oxidot vagy ennek a karboxilcsoportnál szubsztituált származékait trialkoxónium-fluoroboráttal vagy valamilyen imino-halogénező szerrel és valamilyen szerves hidroxilvegyülettel vagy ennek alkálifém-származékával reagáltatják, majd szükség esetén hidrolizálják. A példákban azonban csak a benzilpenicillánsav-l-oxidmetil- és triklór-etil-észterét reagáltatják diklór-metánban dimetil-anilinnel és foszfor-pentakloriddal. A 7 315 579. sz. nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés, amely megfelel a 72 115 113. sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésnek, leírja a 6-APS-szulfoxid-származékok előállítását benzil- vagy (fenoxi-metil)-penicillánsav-l-oxid-származékok foszfor-pentakloriddal valamilyen bázis jelenlétében végzett reagáltatásával, majd a kapott termék valamilyen alkohollal való reagáltatásával és az így kapott termék hidrolízisével. Az említett szabadalmi bejelentésben megemlített észter-védőcsoportok alkilcsoportok, például metilcsoport, halogénezett alkilcsoportok, például 2,2,2-triklór-etilcsoport, aralkilcsoportok, például benzilcsoport, p-nitro-benzilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, fenacil- és benzhidríl-csoport, trialkil-szililcsoportok, például trimetil-szililcsoport és hasonlók, de a példákban csak a 2,2,2-triklór-etil- és a p-nitro-benzilcsoport használatát mutatják be. A szakterületen eddig ismert olyan módszerek hátránya, amelyek potenciálisan magának a 6-APS-szuIfoxidnak az előállításához vezetnének, hogy a védőcsoportok bevitele és eltávolításuk legalább két külön lépést követel a teljes szintézisben. Az 1 189 022. és 1 224 017. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírások közölnek egy módszert a 6-amino-penicillánsav előállítására valamilyen 6-(acil-amino)-penicillánsav vagy ennek valamilyen sója dezacilezésével úgy, hogy előállítják a 6-(acil-amino)-penicillánsav vagy sójának szilil-észterét, ezt valamilyen imino-kötés képzésére képes reagenssel reagáltatják, bevisznek egy —OR csoportot — amelyben R jelentése alkíl- vagy aralkil-csoport — arra a szénatomra, amely az iminocsoport kialakításában részt vesz, majd az imino-hidat és a szilil-észter csoportot hasítják hidroxilcsoportot vagy vizet tartalmazó reagensekkel. Széles körű kutatás és kísérletezés után lehetetlennek látszott 6-APS-szulfoxid elkülönítése az utóbbi módszer alkalmazásával, amelyben valamilyen 6-(acil-amino)-penicillánsav-l-oxidot használtak kiindulási anyagként 6-(acil-amino)-penicillánsav helyett. Semmiképp sem volt várható, hogy ilyen módszer elfogadható eredményre vezet, ha penicillin-szulfonokhoz használjuk. Ez derül ki például a fentebb említett 0002927. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerinti első módszerből és a 7 305 106. és 7 508 837. sz. nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentésekből, ahol 7-(acil-amino)-cefalosporánsav-l-oxid-származékokat redukálnak a megfelelő 7- -(acil-amino)-cefalosporánsav-származékokká foszfor-pentaklorid segítségével. Ezenkívül egy, a szakterületen járatos személy a Chemical and Engineering News-ból (1979. szept., 33. old., utolsó hasáb) arra következtethet, hogy olyan vegyületek, amelyek hatásosan működnek p-laktamáz-inhibitorként, bizonyos szerkezeti tulajdonságokkal kell, hogy rendelkezzenek. Pontosabban egy érintetlen a-laktám gyűrűnek, egy könnyen lehasadó csoportnak és a 6 ß-helyzetben egy kellően savas protonnak kell jelen lenni, amely tulajdonságok a szakterületen járatos említett személyt arra engedik következtetni, hogy egy viszonylag instabil négytagú gyűrű van jelen, amely az alkalmazott imino-képző reagensek hatására könnyen felszakad. A találmány célkitűzése az, hogy egy egyszerű ipari módszert biztosítson 6-APS-szulfon előállítására, amelyben nincs szükség külön műveletekre a 6-helyzetű amino- és a 3-helyzetű karbonsav-csoportok megvédésére. Ez, valamint a találmány egyéb vonatkozásai mind nyilvánvalók lesznek a következő részletes leírásból. Az I képletű 6-amino-penicillánsav-l,1-dioxid és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására szolgáló, találmány szerinti új eljárás penicillin-1,1-dioxidok és sóik olyan csoportjainak tagjaira vonatkozik, amelyekben a 3-helyzetű karboxilcsoport valamely olyan könnyen eltávolítható csoporttal van védve, amely ún. „egy-edényes módszert” tesz lehetővé a dezacilezésre 6-APS-szulfonok és sóik képzésére. A találmány szerint egy II általános képletű 6-acilamin >2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l, 1-dioxid vagy sója — A acilcsoport — 3-karboxilcsoportját szilícium-, foszfor- vagy bórtartalmú csoporttal védjük, a védett penicillin-l,l-dioxidot iminohalogénező szerrel reagáltatjuk, —OR általános képletű csoportot viszünk be — R 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1—6 szénatomos aralkilcsoport — az ímínokötés kialakításában résztvevő szénatomra, az íminokötést alkohollal vagy vízzel hasítjuk a 3-karboxilcsoport védőcsoportjának egyidejű eltávolítása mellett. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas kiindulási vegyületek olyan penicillin-szulfonok, amilyeneket például a 3 197 466. sz. és 3 536 698. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és Guddal és mtsai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
