186392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
5 186392 6 a Tetrahedron Letters Vol. 9 (1962) 381. oldalon és a J. Org. Chem. 28, 1927 (1963)-ban írnak le, különösen a benzil- és (fenoxi-metil)-penicillin-l,l-dioxidjai. A találmány szerinti eljárás nagy előnye a szakterületen eddig ismert eljárásokkal szemben, hogy nyers termékeket használ kiindulási vegyületekként, és ezek a nyers termékek könnyen hozzáférhetők. Például a benzil-penicillint és sóit nagy mennyiségben állítják elő fermentációval. Egy másik alkalmas penicillin, amely fermentációval kapható, a (fenoxi-metil)-penicillin és sói, és általában (fenil-alkil)- és (fenoxi-aíkil)-penicillinek és sóik használhatók. Az említett vegyületek egyszerű módon oxidálhatok a megfelelő penicillin-szulfonokká, és nem kellenek speciális intézkedések a molekulában levő esetleges érzékeny csoportok védelmére. Csak a dezacilezési lépésben szükséges a 3-helyzetű karbonsav-csoport védése, de erre a célra a könnyen kezelhető szililezést használjuk. A szílil-csoportok könnyen eltávolíthatók a dezacilezés alatt, mivel egyidejűleg hasadnak az imino-híd valamilyen hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel vagy vízzel végzett hasításával. A könnyen lehasítható védőcsoport kifejezésen például szilíciumot, foszfort vagy bőrt tartalmazó csoportokat értünk, amelyek közül a szilíciumot tartalmazó csoportok különösen előnyösek. Alkalmas szililező reagensek például trialkil-szilil-halogenidek, például trialkil-szilil-kloridok, így trimetil-szilil-klorid, dialkil-szilil-dihalogenidek, például dialkil-szilil-dikloridok, és nitrogéntartalmú szilánok, például N.O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, N,N'-bisz(trimetil-szilil)-karbamid, hexametil-diszilazán vagy 3- -(trimetil-szilil)-2-oxazolidinon. A penicillin-l,l-dioxid és a szililezőszer, előnyösen dimetil-szilil-diklorid közötti reakciót előnyösen valamilyen iners szerves oldószerben végezzük lényegében vízmentes körülmények között. A reakció különböző hőmérsékleteken végezhető, például 0 °C és 40 °C között, és szobahőmérsékleten simán végbemegy. Ezután hozzáadunk egy reagenst, amely imino-kötést hoz létre a 6-amino-nitrogénatomon. Alkalmas reagensek imino-halogénező szerek, például foszfor-pentaklorid és foszforil-triklorid, amelyek közül az előbbi előnyös. A reakciót előnyösen alacsonyabb hőmérsékleteken végezzük. A reakcióhoz alkalmas hőmérséklet körülbelül —60 °C-tól körülbelül 0 °C-ig, előnyösen körülbelül —40 °C-tól körülbelül —10 °C-ig terjedő tartományba esik. A reakcióban keletkező sav semlegesítése céljából valamilyen savmegkötőszert, például valamilyen tercier amint, például piridint, dimetil-anilint vagy trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Előnyösen dimetil-anilint használunk. Az imino-éter képzéshez használható alkalmas alkoholokra példák 1—6 szénatomos alifás alkoholok és benzil-alkohol. Előnyösen valamilyen 3—4 szénatomos alkoholt használunk, amelyek közül az izobutanol különösen előnyös. Az —OR általános képletű csoport bevitelét előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, például —60 °C és —10 °C között, előnyösen körülbelül —50 °C és —30 °C között. Előnyösen valamilyen savmegkötőszer is van jelen ebben a reakcióban, például valamilyen tercier bázis, piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin. A keletkezett termék könnyen hidrolizálható, amenynyiben nem történt meg már az alkohol hozzáadása közben, ezért vizet adunk a reakcióelegyhez. A 6- -APS-szulfon vagy sója könnyen kinyerhető a reakcióelegy feldolgozásával. A következő példákban néhány előnyös megvalósítást írunk le a találmány szemléltetésére. A találmány oltalmi köre azonban magától értetődően nem korlátozódik csak a leírt speciális megvalósításokra. 1. példa A lépés: Benzil-penicillin-l,l-dioxid előállítása. 106,5 g (675 mmol) kálium-permanganát és 39,75 ml 85%-os foszforsav (sűrűség 1,70) 2,7 liter vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 250 g (675 mmol) benzil-penicillin-káliumsó 3,5 liter vízzel készített oldatához, közben a reakcióelegy pH-ját 6 és 7,5 között tartjuk 10%-os vizes foszforsavoldattal. A reakcióelegyet 75 percig kevertetjük, utána 5 °C-on átszűrjük Hyflo-n és a csapadékot 2x750 ml jeges vízzel mossuk. A szűrletet 3 x 3,3 liter etil-acetáttal extraháljuk 3 pH-n, és az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és 400 ml-re bepároljuk, mialatt a termék kristályosodik. A kristálytömeget szűrjük és etil-acetát és dietil-éter (1:1) térfogatarányú elegyével mossuk, így 170,8 g benzil-penicíllin-l.l-dioxidot kapunk. További 15 g terméket kapunk az anyalúgból, ami összesen 74% kitermelésnek felel meg. B lépés: 6-Amino-penicillánsav-l,l-dioxid. 34,4 ml (273 mmol) N,N-dimetil-anilint adunk 39,1 g (107 mmol) benzil-penicillin-l,l-dioxid 330 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához nitrogéngáz alatt, majd 11,9 ml (97 mmol) dimetil-szilil-dikloridot adunk cseppenként 20 °C-on az oldathoz. A reakcióelegyet 45 percig kevertetjük, utána 24 g (113 mmol) foszfor-pentakloridot adunk hozzá —50 °C-on, és 2 órát kevertetjük — 30 °C-on, majd a reakcióelegyet lehűtjük —50 °C-ra. Cseppenként hozzáadunk körülbelül 5 perc alatt 167 ml izobutanolt, és 1 órát kevertetjük —35 °C-on, majd a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük. Az elegyet jéggel hűtjük, és a pH-t 8%-os ammónium-hidroxid oldattal 3,3-re állítjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és 2x25 ml jéghideg aceton : víz (1 : 1) térfogatarányú eleggyel mossuk. így 17,8 g (67%) 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidot (6- -APS-szulfon) kapunk. C lépés : 6-APS-szulfon p-toluolszulfonsavas só. 1,9 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 10 ml acetonnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,48 g 6-APS-szulfon 20 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához, és szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük, majd a csapadékot kiszűrjük, és 4x5 ml etil-acetáttal mossuk, így 3,65 g (87%) 6-amino-penicilIánsa v-1,1 -szulfon-p-toluolszulfonsavas sót kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
