186387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo-17-alfa-preagn-4-én-21-karbonsav gamma-lakton előállítására
3 186387 4 A találmány tárgya új eljárás 7a-acetiltio- 17-hidroxi-3-oxo- 17a-pregn-4-én-21-karbonsav-y-lakton (továbbiakban: spironolakton) előállítására, amely eljárás a spironolakton ipari méretű gazdaságos előállításához különösen kedvező feltételeket biztosít. Ennek igen nagy a jelentősége, mert a spironolaktont a terápiában igen hatékony aldoszteron-antagonista, diuretikum-szerként alkalmazzák és a kitermelés javítása, különösen pedig a gyógyászatilag hatástalan melléktermék keletkezésének megakadályozása vagy a mégis keletkező ilyen mellékterméknek a hasznos céltermékké konvertálása csökkenti e gyógyszer előállítása során az alapanyagigényt és a gyógyszer fajlagos előállítási költségét is. A találmány szerinti eljárással 7ß-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-y-Iakton (vagyis a spironolakton gyógyászatilag hatástalan 7 ß-iz'o merje) konvertálható a gyógyászatilag hatásos spironolaktonná jó kitermeléssel. Ismeretes, hogy a spironolaktont szokásosan úgy állítják elő, hogy 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-laktont nagy feleslegben alkalmazott tioecetsavval reagáltatnak melegítés közben [J. Org. Chem., 27,3325 (1962)]. Ilyen eljárás során azonban melléktermékként mintegy 25%-ban keletkezik a gyógyászatilag hatástalan 7 ß-izomer. Ezért eddig is keresték annak lehetőségét, hogy a melléktermékként keletkezett 7 ß-izomert valamilyen módon a kívánt céltermékké konvertálják. A technika állása szerinti egyik ilyen eljárás abban áll, hogy a fentemlített addíciós reakcióban nyert reakcióelegyet alkalmas tisztító eljárásnak vetik alá, pl. kristályosítják, hogy nagytisztaságú spironolaktont különítsenek el. A szűrlet vagy anyalúg viszonylag nagymennyiségű spironolaktont és a 7 ß-izomer mellékterméket tartalmazza. A 7ß-izomer a technika állása szerint pl. úgy alakítható spironolaktonná, hogy azt bázissal, pl. nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-metiláttal kezeljük, így megkapjuk a főreakció ismert kiindulási anyagát, a 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-laktont és azt a tioecetsavas addíciós reakciónak vetjük alá. Ezt a módszert „eliminációs-addíciós” módszernek nevezzük. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy az eliminációs-addíciós módszer néhány hiányossággal jár. Az egyik, hogy a 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6- -dién-21-karbonsav-y-lakton köztitermék előállításánál nem érhető el 90%-osnál nagyobb kitermelés és számottevő a keletkező melléktermék. Az ezen eljárással nyert 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-karbonsav-y-lakton ezért nem elég tiszta ahhoz, hogy olyan tioecetsavas addíciós eljárás kiindulási anyagaként alkalmazhassuk, amellyel nagytisztaságú spironolaktont akarunk nyerni ; alkalmazása előtt általában tisztítani kell azt, így a tényleges kitermelés tovább csökken. A módszer másik hátránya, hogy a nyers 7 ß-acetiltioszármazék mellett viszonylag nagymennyiségű spironolakton is van a lúgos kezelésnek alávetett elegyben, amely tehát szintén visszaalakul a kiindulási anyaggá, 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-laktonná. A harmadik hiányosság abból ered, hogy a 7ß-izomemek és a spironolaktonnak a kiindulási 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-laktonná visszaalakítása után a 4,6-diént újra alá kell vetni a tioecetsavas addíciós reakciónak (a spironolakton előállítása céljából) és a reagensek ismét úgy egyesülnek, hogy melléktermékként a gyógyászatilag hatástalan 7ß-izomer is keletkezik ; a céltermék spironolakton összkitermelése tehát viszonylag alacsony. Végül a fentiekből nyilvánvaló, hogy az eliminációsaddíciós módszer azért is messzemenően kedvezőtlen ipari-gazdasági szempontból, mert nagyszámú lépést és bonyolult folyamatokat foglal magában. Kísérleteink azt is mutatták, hogy a 7a-aciltio-4-én-3- -on-szteroidok előállítására elterjedten alkalmazott addíciós eljárásnál, amely valamely 4,6-dién-3-on-szteroidszármazék és valamely tiokarbonsav reakciójában áll, a reakció meggyorsítható — és a nem kívánt melléktermékek keletkezése is hatékonyabban elnyomható —, ha a reakciót egy, a tiokarbonsavnál erősebb sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. Az így javított addíciós eljárást ismertettük saját korábbi szabadalmi bejelentésünkben, amelyet az NSZK-ban 2 809 838 lsz.-mal hoztak nyilvánosságra. További kísérleteink vezettek a jelen találmány alapját képező felismeréshez, amely szerint az ismert eljárások bármelyike során keletkező melléktermékek közül a spironolakton gyógyászatilag hatástalan 7ß-izomerje kedvező feltételek között konvertálható a gyógyászatilag hatásos 7«-izomerré, vagyis spironolaktonná, ha a 7 ß-izomert tartalmazó anyagot N-metil-2-pirrolidonban vagy N,N-dimetil-acetamidban oldva tioecetsavval érintkeztetjük. A 7 ß-izomert tartalmazó kiindulási anyag lehet olyan elegy is, amely a 7ß-izomer mellett egy vagy több további szteroid (származék)-ot is tartalmaz, sőt többnyire ilyen elegy lesz a találmány szerinti eljárásban a kiindulási anyag, hiszen a találmány szerinti eljárást — bár általában is alkalmazható a 7ß-izomemek 7«-izomërré konvertálására — gyakorlatilag leginkább akkor alkalmazzuk, amikor a főreakció kísérőjelenségeként keletkező és nem kívánt melléktermékként kapott 7 ß-izomert kívánjuk a kitermelés növelése céljából spironolaktonná konvertálni, mégpedig közvetlenül a 7 ß-izomert (is) tartalmazó reakcióelegy további kezelése útján. Az ilyen elegyben ott lehet a 7ß-izomer mellett a 4,6-dién-3-oxo-szteroid (a főreakcióban kiindulási anyagként használt vegyület át nem alakult maradéka), továbbá lehet abban a céltermék elkülönítése után is kis mennyiségben megmaradt spironolakton stb. Ha a találmány szerinti eljárásban az ismert addíciós eljárás maradékaként kapott elegyet használjuk kiindulási anyagként, az általában tartalmazza a tioecetsavat és a 4,6-dién-3-oxo-szteroid-vegyületet is. Ez a 4,6-dién-3-oxo-szteroid-vegyület a 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-lakton. Ha az ismert addíciós eljárással állítunk elő spironolaktont és az elkülönítés után kapott maradékot a találmány szerinti eljárásnak vetjük alá, a spironolaktont nagy összkitermeléssel kapjuk és szinte teljesen kizárható a kívánt célterméktől, a spironolaktontól eltérő melléktermékek képződése. Különösen előnyösen alkalmazható a találmány szerinti eljárás olyan maradékok kezelésére, amelyek N-metil-2-pirrolidon- vagy N,N-dimetil-acetamid-oldószerben lezajlott addíciós reakció utáni maradékok, mivel éppen ezek az oldószerek alkalmazandók a 7ß-izomernek találmány szerinti kezelése során. Az addíciós reakcióban az oldószert a 4,6-dién-3-oxo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 45 3
