186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 186385 16 anyagként elsősorban a zsíralkoholok, például a lauril-, cetil- vagy sztearilalkohol, a zsírsavak, például a palmitinsav vagy a sztearinsav, a különböző halmazállapotú viaszok, például az izopropilmirisztát, a gyapjúviasz vagy a méhviasz, és/vagy szénhidrogének, például a vazelin (petrolátum) vagy a paraffinolaj említendő. Emulgeátorokként a felületaktív anyagok, mégpedig az olyanok jönnek számításba, melyek erősen hidrofil tulajdonságúak, például a megfelelő nem-ionos szerkezetű emulgeátorok, például a polialkohotok zsírsavészterei vagy ezek etilénoxid-adduktjai, például a poliglicerin-zsírsavészter vagy a polioxietilénszorbitán-zsírsavészter (Tweens), továbbá a polioxietilén-zsíralkohol-éterek, vagy zsírsavészterek. Megemlíthetők az ionos szerkezetű emulgeátorok is, például a zsíralkohol-szulfátok alkálifémsói, például a nátriumlaurilszulfát, nátriumcetilszulfát vagy a nátriumsztearilszulfát, melyeket a szokásos módon zsíralkoholok jelenlétében, például cetilalkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz adalékanyagok adhatók, melyek csökkentik a krémek kiszáradását. Ilyenek például a glicerin, szorbit, propilénglikol és/vagy a polietilénglikolok. Az előbb említett gyógyászati készítmények konzerváló anyagokat, illatosító anyagokat stb. tartalmazhatnak. A kenőcsök víz-olajban emulziók, amelyek legfeljebb 70%, előnyösen azonban körülbelül 20—50% víz vagy vizes fázis tartalmúak. Zsírfázisként elsősorban a szénhidrogének, például a vazelin, paraffinolaj és/vagy paraffingyanták jönnek számításba, melyek a vízkötőképesség javítására előnyösen megfelelő hidroxilvegyületeket, például zsíralkoholokat vagy ezek észtereit, például cetilalkoholt vagy gyapjúviaszalkoholt, illetve gyapjúviaszt tartalmaznak. Emulgeátorok a megfelelő lipofil anyagok, például a szorbitánzsírsavészterek (Spans), például a szorbitánoleát és/vagy a szorbitánizosztearát. A vizes fázis adalékanyagokat; többek között a nedvességet tartó szereket, például polialkoholokat, például glicerint, propilénglikolt, szorbitot és/vagy polietilénglikolt, valamint konzerváló, illatosító stb. anyagokat tartalmazhat. A zsíros kenőcsök vízmentesek, és alapként főleg szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy részben szintetikus zsírokat, például kakaósav-trigliceridet vagy keményített olajokat, például hidrogénezett földimogyoró- vagy ricinusolajat, a glicerin parciális zsírsavésztereit, például a glicerin mono- és -disztearátot, valamint a kenőcsökkel kapcsolatban már említett, a vízfelvevő-képességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy egyéb adalékanyagokat tartalmaznak. A paszták tulajdonképpen olyan krémek és kenőcsök, melyek váladék abszorbeáló, por alakú alkotórészeket tartalmaznak. Ilyen alkotórészek például a fémoxidok, például a titánoxid vagy a cinkoxid, továbbá a talkum és/vagy az alumíniumszilikátok, melyeknek az a feladata, hogy a jelenlevő nedvességet vagy váladékot megkösse. A habokat nyomás alatt levő flakonokból adagoljuk, ezekben aerosol alakú olaj-vízben emulziók vannak, és hajtóanyagként halogénezett szénhidrogéneket, például klórfluor-(rövidszénláncú)-alkánokat, például diklór-difluormetánt, vagy diklór-tetrafluor-etánt alkalmazunk. Olajos fázis lehet többek között egy szénhidrogén, például egy zsíralkohol, például cetilalkohol vagy paraffinolaj, zsírsavészter, például izopropil-mirisztát és/vagy egyéb viaszok. Emulgeátorokként többek között olyan keverékeket alkalmazunk, melyek erős hidrofil tulajdonságúak, például a polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter (Tweens), valamint olyanok, amelyek erősen lipofil tulajdonságúak, például a szorbitán-zsírsavészter (Spans). Ehhez jönnek a szokásos adalékok, például konzerválószerek stb. A tinktúrák és oldatok általában vizes-etanolos alapúak, de többek között polialkohol, például glicerin, glikol és/vagy polietilénglikol alapúak is lehetnek. Ezek a készítmények a párolgás csökkentésére nedvességtartó anyagot, a bőrből az alkohol által kivont zsíranyagok pótlására visszazsírosodó anyagokat, például rövidszérláncú polietilénglikolokkal alkotott zsírsavésztereket, azaz a vizes keverékben oldható lipofil anyagokat, és szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat tartalmazhatnak. A topikus adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerek szerint, a hatóanyagnak az alapban vagy szükség esetén ennek egy részében történő oldással vagy szuszpendálással állítjuk elő. A hatóanyagot oldat alakúra úgy dolgozzuk fel, hogy azt az emulgeálás szabályai szerint a két fázis egyikében oldjuk, ha pedig szuszpenziót készítünk, úgy járunk el, hogy emulgeálás után az alap egy részével öszszekeverjük, majd a maradékot hozzáadjuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket és az ilyen, sóképző tulajdonságú vegyületek sóit tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban előnyösen gyulladások, elsősorban reumás jellegű gyulladásos megbetegedések, főként krónikus arthritis kezelésére alkalmasak. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt ; anélkül azonban, hogy a találmány köre az ott megadottakra korlátozódna. A kitermelési értékek 20 és 80% között vannak ; ezek optimalizálhatok. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. Az I általános képletű vegyületeket jelölő pirimido-indol-gyűrűrendszerben az anellációs pontok számozása az irodalomban nem egységes. így például a régebbi irodalmi leírásokban a gyűrűrendszer anellációs pontjait [3,4-a]-val jelölik, míg újabban az [1,6-a] jelölést alkalmazzák. Alapvetően az előzőekben és az ezután következőkben megadott XII képletű gyűrűrendszer elnevezése a következő: pirimido[l,6-a]indol. 1. példa 7 • Metoxi- l-(p-klórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklorid 165 g (0,4 mól) 2-[2-(p-klórbenzoil-amino)-etil]-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilésztert 825 ml foszfor-trikloridban 3 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd a foszfortriklorid felesleget 60°-on kisvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 1500 ml metilén-kloridban oldjuk, 2000 ml jeges vízzel összekeverjük, az elegy pH-ját 500 ml tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával alkalikusra állítjuk, majd rövid keverés után a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. Ezt vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot (136,7 g) 120 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
