186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 186385 18 açeton és 500 ml éter elegyében oldjuk, és az oldathoz 100 ml, körülbelül 4 n sósavas éter-oldatot adunk. így a XIII képletű 7-metoxi-l-(p-klórfenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklorid kristályosodik ki. Ezt szűrjük, 1 : 10 arányú aceton-éter-elegygyel mossuk, így sárgás színű kristályos anyagot kapunk, mely 204—208°-on olvad. Metanol-aceton-elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 205— 208° lesz. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 131 g (0,45 mól) 3-benzil-6-metoxi-tetrahidro-y-karbolint oldunk 1300 ml acetonitrilben 40°-on keverés közben, majd 10 perc alatt 94 g (0,55 mól) benzilbromidot adunk hozzá. Rövid idő múlva megkezdődik a benzilammónium-származék kristályosodása. A reakcióelegyet körülbelül 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jéggel lehűtjük és a kristályos anyagot szűrjük. Az olvadáspont 150—151°. b) 464 g (1 mól) így nyert N,N-dibenzil-6-metoxi-tetrahidro-Y-karbolimínium-bromidot 65°-ra melegítve oldunk 4250 ml metanolban, majd keverés közben, körülbelül 5 perc alatt 196 g (4 mól) nátrium-cianid 500 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Ezt az oldatot 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés, majd beoltás után a 2-(2-dibenzilamino-etil)-3-cianometil-5- -metoxi-indol kristályosodik ki. A színtelen termék olvadáspontja 102—104°. c) 220 g (0,537 mól), a b) pontban leírtak szerint előállított nitrilt oldunk 300 ml vízmentes etanolban, majd —5°-on száraz sósavgázzal telítjük. Ezután félnapon át keverjük 20°-on. A kiváló kristályokat hagyjuk leülepedni, a felüllevő oldatot dekantáljuk, a kristályos anyagot 2000 ml jeges vízben oldjuk és körülbelül 3 órán át keverjük 20°-on. Ezután jeges hűtés közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal a pH-t alkalikusra állítjuk, majd 1500 ml toluollal keverjük össze a jeges vizet. A toluolos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 3 jelű 1000 g alumínium-oxidon át szűrjük és toluollal utánamossuk. A toluol ledesztillálása után világossárga olajos anyag marad vissza, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel. d) Az előző pontban leírtak szerint előállított 2-dibenzilamino-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilészter 181,3 gját 1500 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd 18 g 5%-os palládium-szén katalizátor hozzáadása után normál nyomáson 20—35°-on hidrogénezzük. 12 500 ml hidrogén felvétele után még 18 g katalizátort adunk hozzá, majd a hidrogénfelvétel megszűnéséig, összesen 17 300 ml hidrogén felvételéig, hidrogénezzük tovább. A katalizátort kiszűrjük, metilén-kloriddal utánamossuk, az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml éterben oldjuk. Beoltás után kristályosodik ki, színtelen kristályos anyag alakjában a 2-aminoetil-5-metoxi-indol-3- -ecetsav-etilészter. A termék olvadáspontja 79—80°. e) A d) pontban leírtak szerint előállított 2-aminoetil-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilészter 61,7 g-ját (0,223 mól) metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 150 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal felülrétegezzük. 0—5°-on történő erős keverés közben, 2 és fél óra alatt 43 g (0,245 mól) p-klórbenzoil-kloridból készült oldatot adunk hozzá, majd 1 órán át keverjük tovább. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk ki. így színtelen anyagot nyerünk, mely a 136—138°-on olvadó 2-[(2-p-klórbenzoil-amino)-etil]-5-metoxi-indol-3-ecetsav-etilészter. 2. példa l-Fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav--etilészter 54 g (0,154 mól) 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3-ecetsav-etilésztert 250 ml foszforoxi-kloridban 3 órán át forralunk visszafolyatás közben. A foszforoxi-klorid-felesleget vákuumban, 60°-on ledesztilláljuk, a maradékot 1000 ml jeges vízzel felkeverjük. A vizes oldatot Hyflo-n keresztülszűrve tisztítjuk, a pH-értéket tömény ammónia hozzáadásával alkalikusra állítjuk, majd 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml acetonban oldjuk, 25 ml, körülbelül 4 n sósavas éteroldatot adunk hozzá. Beoltás után kristályosodik ki sárgás színű kristályok alakjában az l-fenil-3,4-dihidro-pirimído[ 1,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklorid, mely 172—175°-on olvad. 1 n sósavból átkristályosítva az olvadáspont 187—189° lesz. A sóból felszabadított bázis olvadáspontja éterből történő átkristályosítás után 83—84°. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3-ecetsav-etilésztert, mely 162—163°-on olvad, az 1. példa a)—e) pontjaiban leírtak szerint állíthatjuk elő. 3. példa A 2. példában leírt eljárás szerint kiindulási anyagként 2-[2-(p-metiltio-benzoil-amino)-etil]-5-fluor-indol-3-ecetsav-etilésztert (olvadáspontja 157—158°) alkalmazva nyerjük a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 119—120°-on olvad. 4. példa Hasonló módon állítjuk elő, 2-(2-benzoílamino-etil)-4,6-dimetiI-indoI-3-ecetsav-etilészterből (olvadáspontja 183—184°) a 6,8-dimetil-l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 142—143°-on olvad. 5. példa Hasonló módon állítjuk elő 2-[2-(3-szulfamoil-4-klór-benzoil-amino)-etil]-indol-3-ecetsav-etilészterből (olvadáspontja 212—213°) az l-(3-szulfamoil-4-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 227—228°-on olvad. 6. példa Hasonló módon állítjuk elő 2-[2-(2,6-diklór-benzoil-amino)-etil]-indol-3-ecetsay-etilészterből (olvadáspont-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
