186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 186385 14 járások szerint tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra választhatjuk szét. Az elválasztás módja lehet például kromatográfiás és/vagy frakcionált kristályosítás. A keletkezett racemátok továbbá önmagukban ismert módszerek szerint bonthatók optikai antipódokra, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy úgy, hogy egy savas végterméket a racém savval sót képző, optikailag aktív bázissal reagáltatunk, és az így nyert sókat elválasztjuk, például különböző oldhatóságuk alapján a diasztereomerekre, melyekből aztán az antipódok megfelelő szerrel kezelve felszabadíthatok. Előnyösen a hatásosabb antipódot különítjük el. Az új vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában, vagy más, kristályosításukra alkalmas oldószert magukba zárva is előállíthatok. Az új vegyületek és sóalakjuk közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és. az ezután következőkben a szabad vegyületek vagy sóik elnevezés alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk, és főként a reakció körülményei között állítunk elő. Az eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületcsoporthoz vezetnek. Az új kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárások szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket, illetve gyógyászatban elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények, melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatban elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák, enterális, például orális vagy rektális, és parenterális adagolásra, valamint melegvérűek esetén topikus felhasználásra alkalmasak. A hatóanyag mennyisége függ a melegvérű fajtájától, korától és egyéni tulajdonságaitól, valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy 75 kg súlyú melegvérű számára orális adagolás esetén a napi dózis körülbelül 30—300 mg, előnyösen több részletre elosztva. Az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények körülbelül 10—80%, előnyösen körülbelül 20— 60% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények enterális, illetve parenterális adagolásra alkalmasak, és mint ilyenek, drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla-alakúak. Ezeket a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas készítmény előállításánál a hatóanyagot először egy megfelelő szilárd hordozóanyaggal keverjük, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket, illetve granulátumot, kívánt esetben vagy szükség esetén, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká préseljük. Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirizek, például a kukorica-, búza-, rizs- vagy a burgonyakeményítő, a zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy a polivinilpirrolidon. A készítmények kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például a fent említett keményítőket, továbbá karboximetilkeményítőket, négyzethálós polivinilpirrolidont, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumalginátot tartalmazhatnak. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és a súrlódást elősegítő anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, például a magnéziumsztearát vagy a kalciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, mely bevonat előállításához tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmazhatnak ; a bevonatok lehetnek továbbá lakkoldatok, melyek megfelelő oldószerrel vagy oldószerkeverékkel készültek, vagy gyomornedvrezisztens bevonat készítésére megfelelő cellulózkészítmények, például acetilcellulózftálát vagy hidroxipropilmetil-cellulózftalát oldatait alkalmazhatjuk. A tabletták vagy a drazsémag-bevonatok a különböző hatóanyag-mennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása és könnyebb megkülönböztetése céljából színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak. További orális adagolásra alkalmas készítmények a zselatinból készült zárható kapszulák, valamint a puha, zselatinból egy lágyítóanyaggal, például glicerinnel vagy szorbittal készült zárt kapszulák. A zárható kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például egy töltőanyaggal, például laktózzal, kötőanyaggal, például keményítővel és/vagy síkosítóanyaggal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal keverve tartalmazzák, és adott esetben stabilizátort is tartalmaznak. A puha kapszulák a hatóanyagot előnyösen egy megfelelő folyadékban, például egy zsíros olajban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva, adott esetben egy stabilizátorral együtt tartalmazzák. Rektális adagolásra alkalmas készítmények a kúpok, melyek a hatóanyagból és egy kúpalapanyagból állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok, vagy a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Használhatunk továbbá zselatin végbélkúpokat is, melyek a hatóanyagot egy alapanyaggal kombinálva tartalmazzák. Megfelelő alapanyagok például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének. Parenterális adagolásra elsősorban a hatóanyag víz oldható alakjának vizes oldata alkalmas. Megfelelő vízoldható alak például egy vízoldható só. Parenterális adagolásra alkalmasak továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injekciószuszpenziói, melyek készítéséhez megfelelő lipofil oldószert vagy anyagot, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket használunk. A vizes injekció-szuszpenziók viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátort is tartalmazhatnak. Topikus adagolásra alkalmas készítményekként elsősorban a krémek, kenőcsök, paszták, habok, tinktúrák és oldatok említendők, melyek körülbelül 0,5—20% hatóanyagot tartalmaznak. A krémek olaj vízben emulziók, melyek 50%-nál több vizet tartalmaznak. Olajos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
