186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 186385 12 zött, adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében, és így a kívánt amidált alakot nyerhetjük. Kondenzálószerként előnyösen egy bázist, például egy szervetlen bázist, például egy alkálifémhidroxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, szerves nitrogénbázist, például egy tercier amint, például piridint, tributilamint vagy N,N-dimetilanilint, vagy egy tetrahalogénszilánt, például tetraklórszilánt használhatunk. Egy olyan, találmány szerint előállított I általános képletű vegyületben, ahol az R2 csoport szubsztituensként észterezett karboxilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot a szokásos módon átészterezhetjük. Ezt végezhetjük egy megfelelő alkohollal, vagy ennek egy fémsójával, például egy alkálifémsójával, például nátriumvagy kálium-sójával, szükség esetén egy megfelelő katalizátor, például egy erős bázis, például egy alkálifém-hidroxid, -amid vagy -alkoholát, például káliumhidroxid, nátrium-amid vagy -metilát jelenlétében, vagy egy erős sav, például egy ásványi sav, például kénsav, foszforsav, vagy sósav, vagy egy szerves szulfonsav, például egy aromás szulfonsav, például p-toluolszulfonsav mint katalizátor jelenlétében. Az észterezett karboxilcsoportok, az önmagukban ismert eljárások szerint, például egy katalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel a szabad karboxilcsoporttá alakíthatók. Katalizátorokként előnyösen a bázisok, például az alkálifémhidroxidok, például a kálium- vagy a nátrium-hidroxid jönnek számításba. Az észterezett karboxilcsoportok az önmagukban ismert módszerek szerint, például szolvolízissel, adott esetben egy katalizátor, például savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében végzett szolvolízissel, a szabad karboxilcsoporttá, ammóniával végzett ammonolízissel amidált karboxilcsoportokká alakíthatók. Bázisokként például alkálifémhidroxidokat, például nátrium- vagy káliumhidroxidot, és savakként például ásványi savakat, például kénsavat, foszforsavat vagy sósavat használhatunk. A találmány szerinti eljárás során nyert olyan I általános képletű vegyületekben, ahol az R2 csoport szubsztituensként amidált karboxilcsoportot tartalmaz, önmagukban ismert módszerek szerint a karbamoilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál katalizátorként egy bázist, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, vagy -karbonátot, vagy egy savat, például egy ásványi savat, például sósavat vagy kénsavat vagy foszforsavat használhatunk. Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyület R2 csoportja szubsztituensként észterezett kaiboxilcsoportot tartalmaz, ezt önmagukban ismert módszerek szerint szolvolízissel, előnyösen ammónia-felesleggel, adott esetben egy katalizátor jelenlétében végzett szolvolízissel amidált karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál katalizátorként savakat, például ásványi savat, például sósavat, kénsavat vagy foszforsavat, vagy bázisokat, például alkálifém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk. Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületben R2 csoport szubsztituensként amidált karboxilcsoportot tartalmaz, ezt a szokásos módszerek szerint, szolvolízissel, például egy megfelelő alkohollal, katalizátor jelenlétében végzett szolvolízissel észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál katalizátorként például savas katalizátort, például ásványi savakat, például foszforsavat, sósavat vagy kénsavat alkalmazhatunk. .Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületben az R, csoport rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ezt a csoportot a szokásos módszerek szerint a megfelelő rövidszénláncú alkánszulfinil-fenilcsoporttá oxidálhatjuk. Szulfoxiddá történő oxidálásnál megfelelő oxidálószerek például a szervetlen persavak, például az ásványisavak persavai, például a perjódsav, perkénsav, valamint a megfelelő perkarbon- és perszulfonsavak, például a perhangyasav, a perecetsav, a trifluorecetsav, illetve a perbenzoesav, vagy a p-toluolperszulfonsav, vagy a hidrogénperoxid és savak keveréke, például a hidrogénperoxid és ecetsav keveréke. Az oxidációt gyakran megfelelő katalizátor jelenlétében végezzük. Itt katalizátorként a megfelelő savak, például az adott esetben szubsztituált karbonsavak, például az ecetsav vagy a trifluorecetsav, vagy az átmeneti fémek oxidjai, például a VII. oszlop mellékcsoportja elemeinek oxidjai, például a vanádium-, molibilén- vagy a wolframoxid említhető. Az oxidációt enyhe körülmények között, például —50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A szulfon-alakig történő oxidációt végezhetjük dinitrogéntetroxiddal is, oxigén, mint katalizátor jelenlétében és alacsony hőmérsékleten, ugyanúgy, mint a rövidszénláncú alkiltiocsoport rövidszénláncú alkánszulfonilcsoporttá történő közvetlen oxidációjánál. Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben R, adott esetben rövidszénláncú alkilszulfinil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, önmagukban ismert módszerek szerint rövidszénláncó alkiltio-vegyületekké redukálhatjuk. Redukálószerként katalitikusán aktivált hidrogént, például hidrogént használunk, egy nemesfém, illetve oxidja, például palládium, platina vagy ródium, illetve ezeknek az elemeknek oxidjai jelenlétében, melyeket egy megfelelő hordozóanyagra, például aktívszénre vagy báriumszulfátra felvive alkalmazunk. Redukálószerekként továbbá a fémkationok, például az ón II-, ólom II-, réz I-, mangán II-, titán II-, vanádium II-, molibdén III- vagy a wolfram III-vegyületek, a halogénhidrogének, például a sósav, brómhidrogén vagy a hidrogénjodid, a hidridek, például a komplex fémhidridek, például a lítiumalumínium-, a nátriumbor-, vagy a tributilcnhidrid, a foszfor-vegyületek, például a foszforhaloger idek, például a foszforoxiklorid, a foszfinek, például a t rifenilfoszfin, vagy a foszforpetaszulfid-piridin, vagy a kénvegyületek, például a merkaptánok, tiosavak, például a tiofoszforsavak vagy a ditiokarbonsavak, a ditionit vagy a kén-oxigén-komplexek, mint például a jód-piridin-kéndioxid-komplex, említendők meg. A találmány szerinti eljárások során keletkezett sókat önmagukban ismert eljárások szerint alakíthatjuk szabad vegyületekké, például savas reagenssel, például egy ásványi savval, illetve egy bázissal, például alkálihidrox idők kai kezelve. Az új vegyületeket a kiindulási anyagok megválasztása, és a feldolgozás módja szerint a lehetséges izomerek vagy ezek keveréke alakjában, például az aszimmetrikus szénatomok számától függően, tiszta optikai izomerek, például antipódok, vagy izomer keverékek, például racemátok, diasztereomer keverékek vagy racemát keverékek alakjában nyerhetjük. A keletkezett diasztereomer keverékeket és racemátkeverékeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, önmagukban ismert el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
