186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 186385 10 A reakciót szokásos módon inert oldószerben, például egy adott esetben halogénezett szénhidrogénben, például egy aromás jellemű szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, egy éterben, például tetrahidro-furánban, vagy dioxánban, vagy egy amidban, például dimetil-formamidban, 20—150 °C hőmérsékleten és/vagy egy katalizátor, például egy bázis, például egy alkálifém-alkoholát, például kálium-terc-butilát jelenlétében végezzük. A X általános képletű kiindulási anyagok, melyek képletében R” szolvolízissel R2 csoporttá alakítható csoportot jelent, előállításának egy előnyös változata szerint IVd általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyek képletében Bz egy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport ; a tercier nitrogénatom előnyösen benzilkloriddal kvaternerezett, és ezt a kvaterner nitrogénkötést egy erős bázis, például egy cianid, például nátriumcianid segítségével hasítjuk, és az így keletkezett IVe általános képletű vegyületben a ciano-csoportot adott esetben más Ri' csoporttá alakítjuk, majd a Bz csoportot egy hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezve távolítjuk el. z; /Az így nyert vegyületet egy Rj—C képletű vegyü\ Hal lettel reagáltatjuk, ahol Z\ adott esetben funkcionálisan kialakított oxocsoportot és Hal halogénatomot jelent, majd gyűrűzárási reakcióval, melyet egy szokásos cíklizálószer, például egy ásványisavhalogenid, például foszforoxiklorid jelenlétében végzünk, a megfelelő X általános képletű vegyületté alakítjuk. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R2 észterezett vagy amidált l-karboxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, és alk viniléncsoportot jelent, például úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő olyan I általános képletű vegyületet, melyben alk etiléncsoportot jelent, H2 lehasítása és egy további kémiai kötés keletkezése közben dehidrogénezünk, és kívánt esetben az így keletkezett találmány szerinti vegyületet más I általánosképletű vegyületté, illetve az adott esetben szabad alakban képződött I általános képletű vegyületet valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté, illetve más sóvá alakítunk. A dehidrogénezést az önmagukban ismert módszerek szerint, főként emelt hőmérsékleten, például 100—300 °C-ra melegítve végezhetjük valamely dehidrogénezőszer jelenlétében. Ilyenekként a dehidrogénező katalizátorok, például a mellékcsoport-elemek, például a periódusos rendszer VIII. oszlopa mellékcsoportjának elemei, például a palládium vagy a platina, vagy ezeknek sói, például a ruténiumtrifenil-foszfidklorid jönnek számításba. A katalizátorokat adott esetben megfelelő hordozóanyagra, például szénre, alumíniumoxidra vagy szilíciumoxidra felvive használjuk. További dehidrogénezőszerek például a kinonok, például a p-benzokinonok, például a tetraklór-p-benzokinon vagy a 2,3-diklór-5,6- -diciano-p-benzokinon, vagy az antrakinonok, például a fenantrén-9,10-kinon. A reakciót inert, adott esetben magas forráspontú oldószerben, például egy éterben, például difeniléterben, szükség esetén nyomás alatt, zárt edényben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük. A kiindulási anyagokként alkalmazott I általános képletű vegyületek előállítása az előzőekben ismertetettek szerint történhet. Egy, a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületet az önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatunk át más I általános képletű vegyületté. Ha az R2 csoport szabad karboxilcsoportot tartalmaz, úgy ezt az önmagukban ismert eljárási módszerek szerint a megfelelő észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk. így például adott esetben reakcióképesen kialakított karboxilcsoportot vagy ennek valamely sóját, alkoholízissel, például egy megfelelő alkohollal történő alkoholízissel, vagy ennek egy reakcióképes származékával vagy egy ilyenből származtatható olefinnel reagáltatunk, vagy például diazoalkánnal alkilezünk. Megfelelő, reakcióképesen kialakított karboxilszármazékok például az anhidridek, melyek közül főként a vegyes anhidridek jelentősek, például a szervetlen savakkal, például egy halogénhidrogénsawal, például a sósavval, például a hidrogénaziddal vagy a hidrogéncianiddal, vagy például a szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkánsavakkal alkotott vegyes anhidridek. Egy alkohol reakcióképes származékaként főként a karbonsavas, foszforsavas, kénsavas vagy a szénsavas észterei említendők, például a rövidszénláncú alkánkarbonsav-észterek, a tri-(rövidszénláncú)-alkilfoszfitok, a di-(rövidszénláncú)-alkilszulfitok vagy a pirokai bonátok, valamint az ásványisav-, illetve szulfonsav-észterek, például a sósavval, brómhidrogénnel vagy a kénsavval alkotott észterek, a benzol-, toluol- vagy metánszulfonsa vészterek. A szabad karboxilcsoport észterezését egy kondenzálószerjelenlétében végezzük. Az alkoholokkal történő észterezésnél katalitikus vízhasító anyagokként a savak, például a protonsavak, például sósav, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, borsav, benzolszulfonsav és/vagy toluolszulfonsav, illetve a Lewis-savak, például a bórtrifluoridéterát jön számításba. Szokásos vízkötő kondenzálószerek például a szénhidrogéncsoportokkal szubsztituált karbodiimidek, például az N,N'-dietil-, N,N'-diciklohexil- vagy az N-etil-N'-(3-dimetilamino-propilj-karbodiimid. Reakcióképes észterekkel történő észterezés során bázisos kondenzálószereket, például szervetlen bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, illetve -karbonátokat, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, illetve -karbonátot, valamint szerves nitrogénbázisokat, például tercier szerves aminokat, például trietilamint vagy piridint alkalmazunk. Az észterezés során az alkalmazott alkoholt előnyösen feleslegben használjuk. Emellett előnyösen vízmentes közegben, szükség esetén egy inert oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban vagy klórbenzolban, éterekben, például tetrahidro-furánban vagy dioxánban dolgozunk. Az olefinekkel végzett reakció során például savas katalizátort, például egy Lewis-savat, például bortrifluoridot, egy szulfonsavat, például p-toluol-szulfonsavat, vagy — mindenekelőtt — bázisos katalizátort, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk, előnyösen egy inert oldószerben, például egy éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban. Továbbá egy szabad, illetve reakcióképesen kialakított karboxilcsoportot ammóniával reagáltatva szolvolizálhatunk, szokásosan dehidratáló körülmények kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
