186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 186385 8 A II általános képletű kiindulási anyagokat az önmagukban ismert módszerek szerint állítjuk elő, például úgy, hogy egy IVa általános képletű vegyületet, mely képletben Xt hidrogénatom, F3 egy -alk-NH—C(= =Z|) R.! általános képletű csoport, ahol Z[ oxocsoport, gyűrűzárunk, és kívánt esetben egy ily módon nyert II általános képletű szabad vegyületet egy más II általános képletű szabad vegyületté, illetve valamely sójává alakítunk, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté, vagy egy más sóvá alakítunk. A gyűrűzárási reakciót a már ismert módszerek szerint végezhetjük, például katalizátorok, például savas katalizátorok jelenlétében. Ilyenek például az ásványi savak, például a kénsav vagy a foszforsav, ásványisav-halogenidek, például a szulfurilklorid vagy a foszforhalogenidek, például a foszforpentoklorid, továbbá szerves szulfonsavak, például a benzol-, p-toluol- vagy a metánszulfonsav. A reakció során dolgozhatunk szükségletén inert oldószerben, illetve hígítószerben, előnyösen melegítés közben, körülbelül 20 °C és 200 °C közti hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában. Az előbb említett eljárás egy előnyös változata szerint IVa általános képletű vegyületekből indulunk ki, és a II általános képletű vegyületekké történő gyűrűzárási reakciót, valamint a II általános képletű vegyületekből a H—Z, hasítását a közbenső termék elkülönítése nélkül in situ végezzük. Az előző, II általános képletű vegyületeken keresztül vezető eljárás egy különösen előnyös változata szerint kiindulási anyagként egy IVd általános képletű vegyületet használunk, melyben Bz egy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, előnyösen benzilcsoportot jelent, mely előnyösen benzilbromiddal kvaternerezett, a kvaterner nitrogénkötést cianidokkal, például alkálifémcianidokkal, például nátriumcianiddal hasítjuk, és az így keletkezett IVe általános képletű vegyületben a cianocsoportot kívánt esetben szolvolizáljuk, a benzilcsoportokat megfelelő hidrogénező katalizátor, például palládium jelenlétében történő hidrogénezéssel hasítjuk, majd a most már szabad aminovez; / gyületet egy Rj—C képletű vegyülettel reagál\ Hal tatjuk,ahol Z\ adott esetben funkcionálisan kialakított oxocsoport és Hal halogénatom, végül gyűrűzárást elősegítő anyaggal, előnyösen egy ásványi savhalogeniddel, például foszforoxikloriddal vagy foszforkloriddal reagáltatva nyerjük a II általános képletű vegyületet. Az I általános képletű vegyületek, illetve sóik továbbá a), b) eljárás értelmében úgy is előállíthatok, hogy egy X általános képletű vegyületben, ahol R“ egy —CH(R3)—RJ csoport, ahol R3 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és RJ az Rj csoporttól eltérő, funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, vagy egy ilyen X általános képletű vegyület valamely sójában az Rj csoportot R2 csoporttá alakítjuk, szolvolízissel, és az ilymódon keletkezett szabad I általános képletű vegyületet, kívánt esetben más I általános képletű vegyületté, vagy valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy egy más sóvá alakítunk. Funkcionálisan kialakított és az Rj csoporttól eltérő jelentésű funkcionálisan kialakított karboxilcsoportok például az adott esetben funkcionálisan kialakított ortoésztercsoportok, például a trihalogén-, halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, illetve a tri-(rövidszénláncú)-alkoxi-metilcsoportok, az anhidridezett karboxilcsoportok, a cianocsoport, az azido- vagy halogénkarbonilcsoportok, aciloxikarbonil-, például acetiloxikarbonil-csoport, vagy az R2 vagy RJ képletű csoportok olyan származékai, melyekben az oxocsoportot tio-, illetve adott esetben szubsztituált iminocsoport helyettesíti. Ilyen csoportok például az észterezett tiokarboxicsoportok, így egy rövidszénláncú alkiltiokarbonilcsoport, például az etiltiokarbonilcsoport, a tiokarbamoilcsoport, az iminoészter-, például imid-, illetve amid-halogenid-csoportok, mint amilyen az iminoklór- vagy az etoxiimino-metiléncsoport, vagy az amidinocsoportok, például az amidinovagy a rövidszénláncú alkilamidinocsoportok, például a metilam idinocsoport. A funkcionálisan kialakított karboxil-vegyületek, például az adott esetben funkcionálisan kialakított ortoészter-vegyületek, anhidridezett karboxil- vagy aciloxikarbonil-vegyületek, az önmagukban ismert módszerek szerint közvetlenül vagy több lépésben szolvolizálhatók szabad, észterezett vagy amidált karboxil-vegyületekké. Az RJ csoport szolvolízisét az önmagukban ismert módszerek szerint, például vízzel hidrolizálva, ammóniával ammonolizálva, egy megfelelő primer vagy szekunder aminnal történő aminolízissel, vagy egy megfelelő alkohollal történő alkoholízissel végezhetjük. A reakció során szükség esetén katalizátor jelenlétében, egy oldóvagy hígítószerben, zárt edényben, körülbelül 0—150 °C- on és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk. Katalizátorokként például bázisos kondenzáló anyagokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, szerves tercieraminokat, például piridint, vagy trialkilaminokat, például trietilamint használhatunk. Savas hidrolizáló szerekként az ásványi savak, például a halogénhidrogének, például a sósav vagy a szerves karbon’•'agy szulfonsavak, például a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, vagy az adott esetben szubsztituált benzolszulfonsavak, például az ecetsav vagy a p-toluolszulfonsav említendők. A X általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Via általános képletű vegyületet, mely CRg képletben X3 oxo- vagy tioxocsoport, egy P(Z2)3= I R3 képletű vegyülettel, mely foszfónium-ilid-, illetve foszforán alakjában lehet jelen, illetve egy Xj=P(Z3)2—Rj képletű vegyülettel, mely képletekben Z2 alkil- és/vagy fenilcsoport, Z3 alkil- és/vagy fenilcsoport, illetve alkoxi-, például rövidszénláncú alkoxi- és/vagy fenoxiesoport és Rj a X képletnél megadott, ahol RJ az Rj csoporttól eltérő jelentésű, funkcionálisan kialakított karboxilcsoport, vagy egy —C(=0)NjB~ képletű csoport, vagy egy, a formil-alakig oxidált metilcsoportot jelent, reagáltatunk, és az adott esetben keletkezett VIh általános képletű közbenső termékből, mely képletben Xj —Oe, illetve —Ss csoport, és Z4 egy —P®(Z2)3, illetve —P®(Xj)(Z3)2 képletű csoport, egy X1=P(Z2)3, illetve Xj=P(Xj)(Z3)2 képletű vegyületet hasítunk le, és az így nyert vegyületet X általános képletű vegyületté izomerizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
