186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 186385 4 A találmány tárgya eljárás új amidinek, azaz az I általános képletű N,N'-helyzetben összekapcsolódó karbonsavamidinek — melyek képletében Rj adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1—4 szénatomos alkilszulfmil-, 1—4 szénatomos halogén-alkiltio-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy szulfamoilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, helyettesítetlen tienilcsoport vagy piridilcsoport, R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett vagy ammóniával amidált 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport, Ph adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy l—4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, és alk etilén- vagy viniléncsoport, valamint sóik, és az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A tienilcsoport például a 2- vagy a 3-tienil-csopoit, piridilcsoportok, például a 2-, 3- vagy 4-pirídil-csoport. Az alk csoport a metincsoportot az iminocsoporttól elválasztó etiléncsoport vagy vinilcsoport. A leírásban szereplő „rövidszénláncú” szerves csoportok kifejezéssel olyan csoportokat jelölünk, melyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Az előzőekben és az ezután következőkben az általános meghatározások elsősorban a következő jelentésűek. Alkilcsoport a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csopoit. Alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxivagy terc-butiloxi-csoport. Alkiltiocsoport például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-tiocsoport, alkilszulfinil-csoport, például a metil-, etilvagy az n-propil-szulfinil-csoport. Halogénatom például egy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például a fluor-, klór- vagy a brómatom. Halogén-alkiltio-csoport például a klór-metil-, klór-etil- vagy a klór-propiltio-csoport, vagy egy megfelelő fluor-, illetve bróm-(rövidszénláncú)-alkiltio-csoport. Rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például a metoxi-, etoxi-, n-propiloxi-karbonil-csoport, továbbá egy butiloxi-karbonil-csoport. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek sóiként, főként a gyógyászatban alkalmazható sók, például a megfelelő savaddíciós sók és/vagy amennyiben R2 l-karboxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, a belső sók, illetve a bázisokkal alkotott sók említendők. Megfelelő savaddíciós sók, például a szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, vagy szerves savakkal, például szulfaminsavakkal, például ciklohexilszulfaminsawal, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, vagy adott esetben, további szubsztituensként hidroxilcsoportot, illetve további szubsztituensként oxo- és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal alkotott sók. Alkalmas ásványi savak például a kénsav, vagy a halogénhidrogénsavak, például a brómhidrogén vagy a sósav. Adott esetben telítetlen dikarbonsavakként például az oxálsav, malonsav, fumársav vagy a maleinsav jön számításba. Adott esetben további hidroxilcsoportot, illetve további oxo- és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó sóképzésre alkalmas, szerves sav például a borkő-, az alma-, a borostyánkő- vagy a citromsav. Szulfonsavakként például a benzol-, p-toluol- vagy a metánszulfonsav említendő. Bázisokkal alkotott sók például a fém-, például az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium- vagy a magnéziumsók, továbbá az átmenetifémek sói, például a cink- vagy a rézsók, vagy az ammóniával vagy szubsztituált szerves aminokkal, például a morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel alkotott sók. Megfelelő, bázisokkal alkotott sók még például a mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkilaminokkal vagy mono-, dí- vagy trihidroxi-(rövidszénláncú)-alkilarninokkal, például a mono-, di- vagy trietanolaminnal alkotott sók. Mono-(rövidszénláncú)-alkilaminok például az etil- vagy a tercier-butilamin. Di-(rövidszénláncú)-alkilaminok például a dietil- vagy a dipropilamin és tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például a trietil-, tributilamin vagy a dimetilpropilamin. Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így egyértelműen antinociceptív (fájdalomcsillapító) hatásúak, mely például az ecetsav-vonaglás-szindróma alapján mutatható ki, 1— 30 mg/kg orális dózisban adagolva, vagy a fenil-p-benzokinon-vonaglás-vizsgálattal, egereken 1—30 mg/ kg orális adagolás mellett. E vegyületek ezenkívül gyulladásgátló és Arthritiaellenes hatást is mutatnak, mely normál patkányokon a kaolinnal létrehozott mancs-ödéma gátlásában 10— 100 mg/kg adagolás mellett mutatható ki. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül a Pasquale és munkatársai, Agents and actions, 5, 256 (1976) szerint végzett karragr enin-mancs-ödéma vizsgálatban patkányokon 3—• 300 mg/kg orális dózisban hasonló hatást mutatnak. Az I általános képletű vegyületek ezenkívül 10— 100 mg/kg orális kurativ alkalmazás mellett hatásosak adjuváns Arthritissel rendelkező patkányok mancsödémájával szemben. Ezért a találmány szerint előállított vegyületek különösen alkalmasak gyógyszerek hatóanyagaként, gyulladásos megbetegedések, mindenekelőtt reumatikus, illetve Arthritises jellegű tünetek ellen antiflogisztikumként, illetve periferikus analgetikumként. A 8950. számú európai szabadalmi bejelentés az I általános képletű vegyületekhez hasonlóan pirimidin-i idol-alapszerkezetet tartalmazó antidepresszív hatású vegyületeket ismertet, ezek hatása és szubsztituensei azonban eltérnek a találmány szerinti vegyületekétől. A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan I általános képletű vegyületek és gyógyászatban elfogadható sóik előállítására, melyek I általános képletében R, adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilti ^csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, halogénül—4 szénatomos)-alkiltio-csoporttal és/vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy szubsztituálatlan piridil- vagy tienilcsoport, R2 egy — CH2—Rj képletű csoport, ahol Rj karboxilcsoport, 2— 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, Ph adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport és alk 1.2-etilén-csoport vagy viniléncsoport. A találmány tárgya előnyösen eljárás olyan I általános képletű vegyületek és gyógyászatban elfogadható sóik előállítására, amelyek I általános képletében Rj qdott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
