186383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rákellenes hatású amino-akridin-alfa,béta-(D), vagy (L)-N-glikozid származékok és sóik előállítására
9 186383 10 majd további 4—5 perc elteltével megkezdődött a termék kiválása. A sósav beadagolásától számított teljes reakcióidő 25 perc volt. A felülúszó leöntése után viszszamaradó szilárd maradékot 20 ml vízben oldottuk és az oldatot 200 ml acetonba csepegtettük. Ezt az átcsapást még 2 alkalommal megismételtük. A terméket szűrtük, szárítottuk. Kitermelés: 2,5 g (52,8%); olvadáspont: 180— 190 °C; optikai forgatóképesség: (a)D=+ 141° (c 1,20, DMF); TLC: Kieselgel 60 F254 (DC-Alurolle, Art 5562, Merck); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; Aceton : Ammóniumhidroxid (75 : 25); Rf=0,43. Analízis C23H27OgN3 (473,24) képletre: számított: C: 58,32%, H: 5,75%, N: 8,88%; talált: C: 57,90%, H: 5,89%, N: 8,56%. 9. példa 3,6-di-( ß-Iaktopiranozil-amin)-akridin előállítása 2,46 g (10~2 mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridot és 7,92 g (2,2 xlO-2 mól) laktóz-monohidrátot 80 ml etanol és 20 ml víz keverékében állandó keverés mellett szuszpendáltunk. A 70 cC-ra felmelegített reakcióelegyhez 1 ml tömény sósavat adtunk. 3 órán keresztül 70 °C-on kevertettük, majd újabb 3,96g (1,1 x 10~2mól) laktózt adtunk a reakcióelegyhez és további 4 órán keresztül melegítés mellett kevertettük. A reakcióelegy 10 órán keresztül szobahőmérsékleten állt, a felülúszót dekantáltuk és a csapadékot 115 ml vízben feloldottuk, majd az oldatot 1150 ml etanolba csepegtettük. Ezt az átcsapást még 3 alkalommal megismételtük. A terméket szűrtük, szárítottuk. Kitermelés: 6,1 g (70,8%); olvadáspont: 210 DC; optikai forgatóképesség: (a)D= —112,7° (c 0,52, DMF); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány] ; Aceton : Ammóniumhidroxid (1: 1) ; Rf=0,35. Analízis C37E[3502oN3 (861,46) képletre: számított: C: 51,54%, H: 6,44%, N: 4,88%; talált : C : 50,61%, H : 6,32%, N : 4,61%. 10. példa 3-( ß-D-glükopiranozil-amino)-6(a-L-ramnopiranozil-amino)-akridin előállítása 14,76 g (0,06 mól) 3,6-diamino-akridin-hidrokloridot, 12,00 g (0,06 mól) D-glükóz-monohidrátot és 10,92 g (0,06 mól) L-ramnóz-monohidrátot szuszpendáltunk keverés mellett 552 ml aceton és 48 ml deszt. víz keverékében. A reakcióelegyet 45 °C-ra melegítettük és ezen a hőfokon beadagoltunk 4,0 ml tömény sósavat. 5—6 perc elteltével az anyagok feloldódtak, az oldat kitisztult, és további 4—5 perc múlva a termékkeverék olajos kiválása kezdődött meg. Reakcióidő 45 perc volt, a sósav beadagolásától számítva. A reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, s az oldat tisztáját leöntöttük az olajos részről, 2x50 ml acetonnal dekantálva átmostuk. Az olajos-szilárd részt 170 ml deszt. vízben oldottuk, és 1700 ml (aceton—etanol, 1 : 1) keverékébe csepegtettük. Sárgásvörös csapadék, melyet szűrtünk, etilacetáttal, éterrel mostunk, majd a csapadékot vákuumban megszárítottuk. Súly: 18 g. A 18 g egyszer kicsapott anyagot oldottuk 120 ml deszt. vízben és 1200 ml (aceton—etanol, 2 : 1) keverékébe csepegtettük. Vörösessárga csapadék keletkezett, melyet az előzőekhez hasonlóan kezeltünk. Súly: 14,5 g. Az átcsapást még háromszor megismételtük. A további tisztítást oszlopkromatográfiásan végeztük. 300 g kovasavgélt [„Merck”—40 jelű gyártmány] szuszpendáltuk 600 ml aceton—ammónia—víz, 70: 15 : 15 arányú keverékében. Oszlopra töltöttük, és az oldószer átfolyása közben ülepítettük. 1,5 g elválasztandó anyagkeveréket 60 ml oldószerrendszerben oldottunk egy éjszakán át erős keverés közben (kb. 1 g oldódott). Az oldatot megszűrtük, s az oszlopra vittük. Aceton—ammónia—víz, 70 : 15 : 15 arányú keverékével eluáltuk. A tiszta frakciókat bepároltuk, s egy sűrű csapadékos szuszpenziót kaptunk. Az anyagot acetonnal kicsaptuk, szűrtük, mostuk, végül megszárítottuk. 3-[(3-D-glükopiranozil-amino)-6/d-L-ramnopiranozil-amino)-akridint nyertünk, melynek tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. Bomláspont: 211—214 °C; optikai forgatóképesség: (a)D=7,15° (c 0,42 víz); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; aceton— ammónia (75 : 25); Rf=0,5. Rt=9,81 perc (n-butanol—ecetsav—víz) (4:1: 1). Analízis C25H3109N3 (517,54) képletre: számított: C: 58,02%, H: 6,04%, N: 8,12%; talált : C : 58,30%, H : 6,09%, N : 8,03%. 11. példa 3,6-Di-( ß-D-galaktropiranozil-amino)- 10-metil--akridiniumklorid előállítása 5,2 g 3,6-diamino-10-metil-akridint és 10,8 g D-galaktózt 200 ml etanol—víz 88 : 12 elegyben kevertetés közben forrásig melegítettünk, majd 1,0 ml tömény sósavat csepegtettünk hozzá. Egy óráig visszafolyató hűtővel forraltuk, majd egy napig szobahőn kevertettük. Ezután újabb 3,6 g D-galaktózt adtunk hozzá és egy óráig forraltuk. A csapadékról dekantáltuk a folyadékot, a csapadékot kevés etanollal elkevertük és újból leöntöttük a folyadékot. Az így kapott csapadék nem tartalmaz D-galaktózt, mintegy 5—10% akriflavin mellett akriflavin mono- és digalaktozidból áll kb. 1 : 4 arányban. A csapadékot 60 ml vízben enyhe melegítéssel oldottuk, 700 ml etanolba csepegtettük kevertetés közben, 2 ml 10%-os nátriumklorid-oldatot adtunk hozzá és állni hagytuk. Szűrtük, kevés alkohollal, etilacetáttal, majd éterrel mostuk, vákuumexszikkátorban szárítottuk. Súlya 7,4 g, 3,6-diamino-akridint nem, monoglikozidot kb. 10—15%-ban tartalmaz. A háromszori átcsapás után kapott 4,9 g termék 13C—NMR-spektruma szerint 5—10% monogalaktozidot tartalmaz. Ötszöri átcsapás után 4,1 g cím szerinti (35%) terméket kaptunk, melynek 13C—NMR-spektrumában már nem volt szennyezésre utaló jel. Bomláspont: 200—210 °C; optikai forgatóképesség: (a)D= —522,7° (c 0,90; víz); vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél [„Merck” 5562 sz. gyártmány]; butanol—ecetsav—víz (2:1:1); Rf=0,14. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
