186382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az a /2,6-diklóramilino/-fenilecetsav sóinak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 186382 4 A találmány tárgya az o-(2,6-diklóraniIino)-fenil-ecetsav (IHb) általános képletű aminokkal képezett új ammóniumsóinak előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében R3, R4 és R5 mindegyike 2-hidroxi-etil-csoportot jelent, vagy R3, R4 és R5 csoportok közül egyik hidrogénatomot és a másik kettő mindegyike etil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-hidroxi-propil-csoportot jelent, vagy R3, R4 és R5 csoportok egyike hidrogénatomot és a másik kettő együttesen 3-oxa-l,5-pentilén-csoportot jelent, vagy R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport és R5 D-glukaminból levezethető D-pentahidroxi-hexilcsoportot jelent, vagy R3, R4 és R5 csoportok egyike trisz-(hidroxi-metil)-metil-csoportot és a másik kettő mindegyike hidrogénatomot jelent, oly módon, hogy az alkánkarbonsav fentiekben felsorolt aminoktól eltérő bázissal képezett sóját valamely IHb általános képletű amin vagy egy savaddíciós sójának legalább ekvivalens mennyiségével reagáltatunk. A találmány tárgykörébe tartozik továbbá a lokálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítása. Az eljárást az jellemzi, hogy a fentiekben ismertetett vegyületek közül egyet a helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekhez szokásosan alkalmazható segédanyagokkal összekeverünk. Helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeken azok értendők, amelyekben a hatóanyag a bőrön át felszívódó alakban van, például a helyileg alkalmazható segédanyagokkal együtt. A 3 652 762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavat reumaellenes szerként említi. Specifikus ammóniumsókról, valamint ezek lokális gyógyszerkészítményekben való alkalmazásáról nem számoltak be. A „rövidszénláncú” szerves csoportok és vegyületek alatt, mind az előbbiekben, mind a következőkben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportokat, illetve vegyületeket kell érteni. A leírásban szereplő általános meghatározások elsősorban az alábbiakban felsorolt jelentéssel rendelkeznek : A rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. A hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok egyetlen hidroxilcsoportot tartalmaznak. Ilyen csoport például a hidroxi-metil-, a 2-hidroxi-etil-, a 2- vagy 3-hidroxi-propil-, illetőleg a 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-csoport. Az o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav és sói ismertek. Ezt a vegyületet, illetve bázisokkal alkotott sóit, például gyulladásos folyamatok kezelésénél, nem szteroid gyulladásgátló szerként használják. A megfelelő gyógyszerkészítményeket túlnyomórészt orálisan, kisebb mértékben enterálisan vagy parenterálisan alkalmazzák, és ezen alkalmazási módok mellett, főleg a gasztrointesztinális traktusban bizonyos mellékhatások figyelhetők meg ; például a gyomor- és bélrendszer nyálkahártyáján fekély képződik. A gyulladásos betegségek különböző formáiban, de különösen az úgynevezett lágyrész-reumatizmus esetén igen fontos, hogy ezeket a mellékhatásokat, amelyek főleg szisztemikus gyógykezelés mellett lépnek fel, messzemenően elkerüljük. Erre leginkább a helyi gyógykezelés nyújt lehetőséget, amennyiben sikerül a hatóanyagot a gyulladásos területbe bejuttatni. Az eredményes gyógykezelés a bőrön át történő alkalmazási mód esetén igen gyakran azon hiúsul meg, hogy az említett karbonsav alkalmazásakor a hatóanyagnak a terápiában szükséges mennyiségét a bőrön keresztül nem sikerült a megbetegedett szövetekbe bejuttatni. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bőrön keresztül kitűnő áthatolási és felszívódási tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható és lokálisan alkalmazásra kerülő vegyületek ezen kívül kifejezett gyulladásgátló és fájdalomcsillapító tulajdonságúak. A gyulladásellenes hatást például patkányokon lehet kimutatni, a kísérleti állat mancsának kaolin által okozott ödémáját [lásd: Helv. Physiol, Acta 25, 156. (1967)] használjuk modellként. Az állat szőrtelenített hátbőrébe bedörzsölt és 0,5%—5% hatóanyagot tartalmazó gél jelentősen csökkenti a patkányok mancsának duzzanatát [lásd: Arzneimittel-Forschung 27 (I), 1326., 1977]. A gyulladás elleni hatás kimutatható még patkányokon a szubkután beadott karragenin injekció által okozott tályogképződés gátlásával ; az aktív vegyületet helyileg alkalmazzuk kb. 0,5%—5% hatóanyagot tartalmazó gél formájában [Arzneim, Forsch, 27 (I), 1326., 1977], Az új vegyületek vizsgálata az úgyneve2:ett „fenil-p-benzokinon fájdalmassági kísérletiben (Phenyl-p-benzochinon-Writhing Test, a módszer ismertetését lásd: J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237., 1959) azt mutatta, hogy azok jelentős fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, kb. 0,1—120 mg-os dózisok per os adagolása esetén. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ennélfogva főleg perkután alkalmazhatók gyulladásellenes szerekben, továbbá fájdalomcsillapítóként is felhasználhatók. A találmány a kiviteli példák szerinti előállítási eljárásokra vonatkozik. A találmány szerint előállítható vegyületek — a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően — a lehetséges izomerek formájában vagy ezek elegyeinek alakjában egyaránt létezhetnek. A IHb általános képletű aminok savaddíciós sóiként például a hidrogén-halogenideket, így a hidrokloridokat használhatjuk. A savat előnyösen valamilyen inert oldószerben, illetve hígítószerben reagáltatjuk a IHb általános képletű vegyületekkel és szükséges esetben hűtést vagy melegítést alkalmazunk. így például kb. 0 °C-tól kb. 100 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, de előnyösen szobahőmérsékleten, zárt edényben és/vagy valamilyen inert gázatmoszférában, pl. nitrogénatmoszférában dolgozunk. Alkalmas oldó- és hígítószerként például a következők jönnek tekintetbe: víz; alkoholok, így rövidszénláncú alkanolok, mint pl. a metanol vagy az etanol; éterek, így di(rövidszénláncú alkil)-éterek, mint pl. a dietil-éter, vagy ciklikus éterek, mint pl. a dioxán vagy a tetrahidrofurán; ketonok, így di(rövidszénláncú)alkil-ketonok, mint pl. az aceton; karbonsav-észterek, így a rövidszénláncú alkánkarbonsavak észterei, mint pl. az etil-acetát ; amidok, így N,N-di(rövidszénláncú)alkil-ainidok, mint pl. az N,N-dimetil-formamid ; szulfoxidok, így di(rö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
