186375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin-származékok előállítására
9 186375 10 pító és neuroleptikus hatásuk van. Emlősöknek, beleértve az embert is, parenterálisan vagy orálisan adagolva különösen alkalmasak a fájdalom enyhítésére és érzelmi zavarok kiküszöbölésére. Az I általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt, amely vivőanyagok mennyisége az adott vegyület oldhatóságától és kémiai természetétől, az adagolás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függ. Előnyösek a parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények, vagyis az izomba (intramuszkuláris), bor alá (szubkután) vagy vénába (intravénás) adható kész:tmények. Ilyenek a steril, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, és a steril, injektálható depot (lassan felszívódó) készítmények. Különösen kényelmesen alkalmazhatók az izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) konyhasó-oldattal vagy izotóniás dextróz-oldattal készült steril injektálható oldatok. A steril injektálható készítményeket elkészíthetjük előre, és tárolhatjuk őket kész állapotban, vagy pedig elkészíthetjük őket közvetlenül a felhasználás előtt oly módon, hogy valamely steril közeget — például vizet — adunk valamely, egy fiolában vagy ampullában levő, ismert mennyiségű steril hatóanyaghoz. Ez esetben a fiola vagy ampulla sterilen tartja a készítményt. A steril hatóanyag mellett jelen lehet olyan mennyiségű steril dextróz vagy nátrium-klorid, amely biztosítja, hogy a steril közeg hozzáadása után az oldat vagy szuszpenzió a vérrel izotóniás legyen. Előnyösek az orálisan adagolható készítmények is. Ezek lehetnek például kapszulák, tabletták és más hasonló gyógyszerformák, amelyekben a hatóanyag meghatározott mennyisége van jelen. Alkalmas orális készítmények még például a porok, granulátumok, valamely vizes vagy nem vizes közeggel készült oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A tablettákat préselés útján állíthatjuk elő, általában egy vagy több segédanyag felhasználásával. A tablettákat úgy készítjük el, hogy a hatóanyagot por vagy granulátum formájában általában összekeverjük egy vagy több segédanyaggal, például kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, semleges hígítószerekkel, felületaktív anyagokkal, pufferoló anyagokkal, ízesítő anyagokkal, sűrítőszerekkel, konzerválószerekkel, diszpergálószerekkel vagy más hasonlókkal, és ezt a keveréket préseljük. Az I általános képletű vegyületek pontos dózisát a kezelőorvos állapítja meg. A kiválasztott dózis az adagolás módjától, az adott hatóanyagtól, a kezelt betegtől és a kezelés módjától függ. Általában azonban, ha a hatóanyagot intramuszkulárisan vagy szubkután adagoljuk, akkor a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 10 jj-g és körülbelül 2 mg között van, és előnyösen körülbelül 100 fi.g és körülbelül 500 p.g között, ha pedig intravénásán adagoljuk, akkor testsúly-kilogrammonként körülbelül 1 [J.g és körülbelül 200 jzg között, és előnyösen körülbelül 3 fxg és körülbelül 50 fxg között van. Orális adagolás esetén a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg között, és előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 200 mg között van, és még előnyösebben körülbelül 50 mg és körülbelül 100 mg között van. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa L-tirozil-D-alanil-glicil-L-p-fluor-fenil-alanil-L-(Na-metil)-metioninamid, acetát-só aj lépés L-tirozil-D-alanil-glicil-DL-p-fluor-fenilalanil-L-(Na-metil)-metionil-benzhidrilamin-gyanta, trifluor-ecetsavas só A gyantához kötött pepiidet szilárd fázisú szintézissel állítjuk elő egy automatikus, Beckman 990 típusú peptid-szintetizátorban, 4 g benzhidrilamin-gyanta (Beckman, 0,47 millimol nitrogén/gramm) felhasználásával. A gyantát 4%-os, diklór-metános diizopropil-etil-amin-oldattal semlegesítjük, majd DCC jelenlétében, diklór-metánban Boc-(N-Me)Met-OH-val kapcsoljuk, és ily módon a Boc-(N-Me)-Met-helyettesített gyantához jutunk. Ezután egymás után rákapcsoljuk a Boc-D,L-(p-F)PheOH-t, Boc-Gly-OH-t, Boc-D-Ala-OH-t és a Boc-Tyr-OH-t, oly módon, hogy a védett aminosavat először az 1. számú program szerint kapcsoljuk, majd a kapcsolást ugyanezzel az aminosavval a 2. számú program szerint újra elvégezzük. Az ily módon kapott, gyantához kötött Boc-pentapeptidről a védőcsoportokat az 1. számú program 1—8. lépésében leírt módon lehasítjuk, ily módon 4,98 g cím szerinti vegyületet kapunk. A gyanta kimosásához mind az 1. számú, mind a 2. számú programban grammonként 8 ml oldószert használunk. 1. számú program 1. A gyantát diklór-metánnal háromszor kimossuk. 2. A gyantát 5 percen át trifluor-ecetsav : trietilszilán-diklór-metán 30 : 5 : 65 térfogat arányú elegyével kezeljük. 3. Megismételjük a 2. lépést, fél órás kezeléssel. 4. A gyantát diklór-metánnal kétszer kimossuk. 5. A gyantát metanol és diklór-metán 1: 1 arányú elegyével kimossuk. 6. A gyantát metanollal kétszer kimossuk. 7. A gyantát metanol és diklór-metán 1: 1 arányú elegyével kimossuk. 8. A gyantát diklór-metánnal kétszer kimossuk. 9. A gyantát négyszer 2 percen át 4%-os, diklór-metános diizopropil-etil-amin-oldattal kezeljük. 10. Megismételjük a 4—8. lépéseket. 11. A gyantát 120 percen át a kívánt aminosav-származék 2,5 egyenértéknyi mennyiségének diklór-metános oldatával, és diciklohexil-karbodiimid 1,25 egyenértéknyi mennyiségének diklór-metános oldatával kezeljük. 12. A gyantát diklór-metánnal négyszer kimossuk. 13. Megismételjük az 5—7. lépéseket. 14. A gyantát diklór-metánnal háromszor kimossuk. 2. számú program 1. A gyantát négyszer 2 percig 4%-os, diklór-metános diizopropil-etil-amin-oldattal kezeljük. 2. A gyantát diklór-metánnal kétszer kimossuk. 3. A gyantát metanol és diklór-metán 1: 1 arányú elegyével kimossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
