186368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3aalfa,4béta, 5alfa, 6aalfa)-hexahidro-5-hidroxi-4-hidroximetil- 2H-ciklopenta [6] furán-2-on-származékok előállítására
3 186368 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű (3aa,4 [i,5oc,6aa)-hexahidro-5 -hidroxi-4-hidroxi-metil-2H-ciklopenta[b]furán-2-on-származékok előállítására — e képletben Z jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-csoport, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, 1—4 szénatomos aIkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy terc-butil-dimetil-szililcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy egy R3CO-képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy egy C6H5C6H4- képletű csoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (II) általános képletű 5-halogén-2-oxo-biciklo[2,2,l]heptán-7-karbonsav-alkilésztert — e képletben R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, A jelentése klór- vagy brómatom — valamely egy- vagy kétértékű, 1—4 szénatomos alkohollal savas katalizátor, így előnyösen benzolszulfon-, p-toluolszulfonsav vagy H+ ciklusban levő ioncserélő jelenlétében, oldószerként előnyösen benzolban, toluolban, 1,2-diklóretánban vagy tetraklórmetánban reagáltatnak, miközben azeotrópos desztillációval a keletkező vizet eltávolítjuk, majd a kapott ketált valamely komplex hidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aIumínium-hidriddel 0 ±30 °C hőmérsékleten redukáljuk, majd a kapott hidroxiketált valamely hidrogén-halogénsav vizes-szerves oldószeres oldatával deketálozzuk vagy 2—6 szénatomos ketonnal átketálozzuk, a kapott 7-hidroxi-metiI-5-klór(bróm)-biciklo[«,a,l]heptán-2-on primer hidroxilcsoportját valamely Z-származék — ahol Z jelentése a fentiekben megadottal azonos — alakjában védjük, majd a kapott 8-laktont perecetsavval vagy m-klór-benzoesavval nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében oxidáljuk, előnyösen lítium-hidroxiddal és hidrogénperoxiddal, és az így kapott (I) általános képletű S-laktont ahol Y jelentése hidrogénatom, A és Z jelentése a fentivel egyező — kívánt esetben acil-halogeniddel, előnyösen acetilkloriddal, propionilkloriddal vagy fenil-benzoilkloriddal tercier amin, előnyösen piridin, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében Y helyén hidrogéntől eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A szintetikus prosztadiénsav-származékok, az ún. prosztaglandinok szintézisében különös flexibilitás jellemzi a biciklo[2,2,l]heptán-származékokból kiinduló szintézis-utakat. Úgy látszik, hogy ezek az említett fontos és biológiailag hatásos prosztaglandinok legelőnyösebb előállítási módszerei sorába tartoznak. Ezekben az eljárásokban döntő fontosságú közbenső termékek az említett (I) általános képletű (3aa,4(i,5a,6aa)-hexahidro-5-hidroxi-4- -hidroximetiI-2H-ciklopenta[b]f urán-2-on-származékok, amelyekből mind a hat primer prosztaglandin, az A-, B-, C-, D-, E- és F-sorbeli prosztaglandinok nagy sztereoszelektivitással állíthatók elő. A prosztaglandinok szövethormonként jelentős szerepet játszanak. E vegyületeket a nőgyógyászatban (a szülés elősegítésére), keringési zavarok kezelésére stb. alkalmazzák. Az állatgyógyászatban szintén kiterjedt alkalmazást nyernek. E vegyületek szintézisére néhány eljárást az irodalom már ismertetett, elsősorban az alábbi közleményekben: J. S. Bindra, A Grodski, T. K. Schaaf, E. J. Corey; J. Amer. Chem. Soc. 95, 7522 (1973); K. Inone, Sakai: Tetrahedron Lett. 1977, 4063: E. I. Corey, N. M. Weinshenker, T. K. Schaaf, W. Hubert; J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969); K. G. Paul, F. Johnson, D. Favara: J. Amer. Chem. Soc. 98, 1285 (1976); A. Fisch'i, M. Klaus, H. Mayer, P. Schöhholzer, R. Rüzgg: Helv. Chim. Acta 58, (1975). A fent említett második irodalom a találmány tárgyához közel áll, azonban a redukciós lépés lényegesen előnytelenebb módon zajlik le. Ezenkívül a kapott termék elkülönítése, nehézkes és költséges. Hasonlóképpen költségesek a felhasznált reakciókomponensek. Az ismertetett eljárások túlnyomó részében a közbenső termékeket el kell különíteni az előállítási reakcióelegyeikből és kromatográfiás úton való tisztítást igényelnek. A találmány szerinti eljárás célja az ismert eljárások e hátrányainak kiküszöbölése és az említett vegyületek egyszerű módon, jó hozammal történő előállítására A találmány szerinti eljárás különös előnye, hogy nem szükséges az egyes közbenső termékek elkülönítésére és tisztítására kromatográfiás módszereket alkalmazni. Az egyes közbenső termékek a szükséghez képest egyszerű kristályosítással tisztíthatok. További lényeges előny, ho ;y az eljárásban könnyen hozzáférhető és olcsón beszerezhető kiindulási anyagokat alkalmazunk ; emellett a találmány szerinti eljárás könnyen felnagyítható nagyipari méretekre. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy valamely (II) általános képletű 5-halogén-2-oxo-biciklo[2,2,l]heptán-7-karbonsav-alkilésztert — ahol R4 1—6 szénatomos alkilcsoportot és A klór- vagy brómatomot képvisel — valamely sav és szerves oldószer, például benzol, toluol vagy klórozott alkánok jelenlétében valamely egy- vagy kétértékű, 1—6 szénatomot tartalmazó alkohollal reagáltatunk és a reakció folyamán képződő vizet azeotroposan vagy valamely szervetlen szárítószer segítségével eltávolítjuk. A reakció befejeztével a savat a reakcióelegyből — előnyösen nátrium-hidrogén-karbonáttal — eltávolítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és az így kapott (IF) általános képletű ketált — e képletben R5 1—3 szénatomos alkilcsoportot, vagy a két R5 jel együtt egy —(CH2)n-csoportot (ahol n=2 vagy 3) képvisel — 1: 0,5—2 mólarányban valamely komplex hidriddel reagáltatjuk 0 ± 30 °C hőmérsékleten és az így kapott (IV) általános képletű alkoholból — ahol R5 és A jelentése a fentivel egyező — azR5 védőcsoportot savas katalizátor jelenlétében eltávolítjuk. Ez a művelet vagy víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében, valamely szervetlen sav jelenlétében, vagy pedig egy 3—6 szénatomot tartalmazó ketonnal egy szerves sav, például benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav vagy valamely ioncserélő jelenlétében, 15—90 °C hőmérsékleten történő átketálozás útján folytatható le. Ily módon az (V) általános képletű 5-halogén-7-hidroximetil-biciklo[2,2,l]heptín-2-ont — ahol A jelentése a fentivel egyező — kapjuk kristályos alakban; ennek a vegyületnek a hidroxilcsoportját a további műveletek előtt egy a fenti meghatározásnak megfelelő Z szubsztituenssel megvédjük. Az így kapott védett ketonszármazékot Beyer—Villiger szerint oxidáljuk valamely szerves persavval, például perecetsavval vagy m-klór-perbenzoesavval gyengén báziscs reagens, például nátrium-hidrogén-karbo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3