186342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-1,2-propándiol származékok előállítására
3 186342 4 A találmány a 3-amino-l,2-propándiol új származékainak, gyógyászatban alkalmazható vegyületeinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A 2 357 849 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat az l-fenoxi-3-fenoxi-etilamino-2-propanol-származékokat ismerteti, amely vegyületek szerkezete közel áll a találmány szerinti I általános képletű vegyületekéhez. Mind a fenti, mind pedig a találmány szerinti I általános képletű vegyületek ß-blokkolo hatásúak. Amint farmakológiái kísérleti eredmények igazolják 3—30-szor hatásosabbak mint az l-fenoxi-3-fenoxi-etilamino-2-propanol-származékok. A találmány szerinti I általános képletű vegyületben Rn jelentése 3—5 szénatomos cikloalkil-(rövidszénláncú) alkoxi-(rövidszénláncú) alkil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonil-N-(rövidszénláncú) alkil-amino-csoport vagy l-(rövidszénláncú) alkil-karbamoil-2- -vinil-csoport és alk jelentése —CH2—CH2— vagy CH3 I —CH—CH2—képletű csoport. A leírásban szereplő rövidszénláncú megjelölés a csoportok és vegyületek legfeljebb 4 szénatomos voltára utalnak. A cikloalkilcsoportok 3—5 szénatomot tartalmaznak gyűrűtagként. A rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil, izobutil vagy terc-butil-csoport. A cikloalkil-(rövidszénláncú) alkoxi-(rövidszénláncú) alkil-csoport a fenilgyűrűben minden lehetséges helyzetben előfordulhat szubsztituensként és például cikloalkil(rövidszénláncú) alkoxi-metil-csoport vagy 1- vagy 2- -[cikloalkil-(rövidszénláncú) alkoxij-etil-csoport. A rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-csoport képlete: rövidszénláncú alkil-S02—N(R12)-csoport, ahol az R12 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és ennek megfelelően például etil-szulfonil-amino-csoport és különösen metil-szulfonil-amino-csoport, továbbá N-metil-metil-szulfonil-amino-csoport is. Az 1- -(rövidszénláncú)-aIkil-karbamoil-2-vinil-csoport például 1-etil-karbamoil- és különösen l-metil-karbamoil-2- -vinil-csoport. Az amidcsoportot és a hidroxilcsoportot tartalmazó fenilcsoport a molekula fennmaradó részéhez úgy kapcsolódik, hogy ez utóbbi az említett fenilcsoporthoz 4- helyzetben, vagyis az amidcsoporthoz képest parahelyzetben és mindenekelőtt az említett fenilcsoporthoz 5- helyzetben (a hidroxilcsoporthoz képest para-helyzetben) kapcsolódik. Az új vegyületek értékes farmakológiai hatásúak. Különösen specifikusan hatnak a ß-adrenerg receptorokra. Ennek a hatásnak az az alapja, hogy az I általános képletű vegyületeknek nagy az affinitása a ß-adrenerg receptorokhoz, ami abban nyilvánul meg, hogy hiányzó vagy kismértékben stimuláló saját hatás esetén tiszta blokádként kismértékű és mérsékelt stimuláló saját hatás esetén blokádként jelentkezik egyidejű ISA-vel, ami annyit jelent, hogy „intrinsic sympathomimetic activity”vel (belső szimpatomimetikus hatással). Az I általános képletű vegyületek ß-adrenerg receptorokat blokkoló hatása mellett egyidejűleg kifejezett kardioszelektivitást mutatnak, különösen azok a vegyületek, amelyek a fenilcsoport 4-helyzetében rövídszénláncú alkil-szulfonil-amino-csoporttal, például metil-szulfonil-amino-csoporttal vagy 1-(rövidszénláncú) alkíl-karbamoil-2-vinil-csoporttal, például 1-metil-karbamoil-2-vinil-csoporttal szubsztituáltak, viszont azoknak a vegyületeknek, amelyek fenilcsoportja cikIoalkil-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú) alkil-csoporttal, például ciklopropil-metoxi-etil-csoporttal szubsztituált, ktrdioszelektivitásuk kevésbé kifejezett. Az I általános képletű vegyületek továbbá vaszkuláris ß-receptor blokkoló hatásúak. Ez a hatás elsősorban azoknál a vegyületeknél állapítható meg, amelyeknél a fenilcsoport cik!oalkil-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénIáncú) alki'-csoporttal, így ciklopropil-metoxi-etil-csoporttal szubsztituált. Ezeknél a vegyületeknél, valamint azoknál a vegyületeknél, amelyek a fenilcsoport 4-helyzetében rövidszénláncú alkil-szulfonil-ainino-csoportot, például metil-szulfonil-amino-csoportot vagy 1-(rövidszénláncú) alkil-karbamoil-2-vinil-csoportot vagy 1-metil-karbamoil-2-vinil-csoportot tartalmaznak, további hatásként többé-kevésbé kifejezett tracheális ß-receptorblokkoló hatás jelentkezik. \zok az I általános képletű vegyületek, amelyek fenilcsoportja rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-csoporto", így metil-szulfonil-amino-csoportot tartalmaz, vérnyomáscsökkentő hatásúak is. Fentiekben megadott farmakológiai tulajdonságokat megfelelő farmakológiai kísérletekkel a szokásos vizsgálati eljárások segítségével állapítottuk meg. Az új vegyületek ß-blokkolo hatását izolált tengerimalac szíven izcproterenollal indukált tachykardia gátlásával körülbelül 0,001 ;j.g/ml és kb. 3 fJtg/ml közötti koncentráció tartományban határoztuk meg és narkotizált, előzetesen rezerpinnel kezelt macskákon 0,001 mg/kg és kb. 10 mg/kg közötti dózistartományban intravénás adagolással A vaszkuláris ß-receptor bénító hatás narkotizált, rezerpinnel előzetesen kezelt macskákon, az artéria femoralis területén izoproterenollal indukált vazodilatáció gátlásával, kb. 0,003 mg/testsúly kg és kb. 30 mg/testsúly kg közötti dózistartományban intravénás adagolással mutatható ki. Az I általános képletű vegyületek hatására bekövetkező tracheális ß-receptor blokkolás az izoprenalinnal előidézett relaxáció gátlásával határozható meg, izolált tengerimalac tracheán kb. 0,00 jumol/liter és kb. 30 .tmol/liter koncentrációtartományban. Az új ß-blokkolo vegyületek további kb. 0,03 mg/kg és kb. 30 mg/kg közötti dózistartományban intravénásán adagolva narkotizált macskák artériás vérnyomáscsökkenését idézik elő. Az I általános képletű vegyületek részben kardioszelekiív hatású, ß-receptor-blokkclok és pl. szívritmuszavarok, angina pectoris valamint magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Az I általános képletű vegyületeket értékes köztitermékeiként alkalmazhatjuk más értékes, különösen gyógyászatban hatásos vegyületek előállításánál. fi találmány különösen azokra az I általános képletű vegyületek — ahol Rn jelentése 3—5 szénatomos ciicloalkil-(rövidszénláncú) alkoxi-(rövidszénláncú) alkil-csoport, ahol a rövidszénláncú alkilrész legfeljebb 4 szénatomos, 4- helyzetben kapcsolódó rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil• N-(rövidszénláncú) alkil-amino-csoport, ahol a rö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
