186339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.o)oktán-3-karbonsav és észterei előállítására
3 186339 4 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű cisz,endo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav és észterei, valamint ezek savaddíciós sói előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók farmakológiai hatású cisz,endo-2- -azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav-származékok előállítására. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű cisz,endo-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav és észterei, valamint ezek savaddíciós sói előállítására, a képletben W jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkilrészében 1—2 szénatomos fenil-alkil-csoport, és az 1 és 5 helyzetű hídfő-szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-konfigurációban, és a 3 helyzetű szénatomhoz kapcsolódó karboxicsoport a biciklikus gyűrűhöz képest endo-helyzetben állnak, oly módon, hogy egy (Via) vagy (VIb) képletű vegyületet platinafém-katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk, a keletkező, W helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet adott esetben észterezzük és a keletkező (I) általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű biciklikus aminosavak a gyűrűk kapcsolódási helyén lévő hidrogénatomok állásától függően az (la) és (Ib) általános képletekkel ábrázolt két izomer formájában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű vegyületekben a —C02W-csoport a ciklopentángyűrű felé fordul, így az (I) általános képletű vegyületek cisz.endo-konfigurációjúak. A találmány szerinti eljárással az (la) és (Ib) általános képletű enantiomerek racém keverékét kapjuk. Királis hidrogénező katalizátor alkalmazása esetén azonban a két enantiomer egyike általában nagyobb arányban keletkezik. Az (la), illetve (Ib) enantiomerek két ismert módszerrel is elkülöníthetők a találmány szerinti eljárással kapott racém keverékből. Az egyik lehetőség az, hogy a racém keveréket racém-szétválasztásnak vetjük alá, például megfelelő diasztereomer sókkal végzett kristályosítás segítségével [Houben—Weyl : Methoden der organischen Chemie, Band IV/2, 511—513 (1955)]. Az ily módon kapott optikailag tiszta (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek közvetlenül felhasználhatók további szintézisek kiindulási anyagaként. A másik eljárás szerint a racém keverékben lévő (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket diasztereomer vegyületté alakítjuk, és ezeket eltérő fizikai tulajdonságaik alapján az ismert módon szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható cisz.endo-azabiciklo-[3.3.0]oktán-3-karbonsavat és észtereit az (I) általános képlet definiálja. Ebben a képletben W jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1—2 szénatomos fenil-alkil-csoport, előnyösen terc-butil- vagy benzilcsoport. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (Via) és (VIb) képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (II) általános képletű enamint, a képletben X1 jelentése 2—10 szénatomos dialkilaminocsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben m és o jelentése 1 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy m és o jelentése együtt nem lehet kisebb, mint 3, A jelentése —CH2—, —NH— csoport, oxigén- vagy kénatom, a) egy (III) általános képletű N-acilezett (3-halogén-a-amino-k írbonsav-észterrel reagáltatunk, a képletben X2 jelentése egy nukleofug csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, X1 jelentése egy, a peptidkémiában szokásos savasan lehasítható védőcsoport, előnyösen 1—5 szénatomos alkanoil- vagy 7—9 szénatomos aroilcsoport, R jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy 7—9 szénatomos aralkilcsoport, vagy b) egy (IV) általános képletű akrilsav-észterrel reagáltatunk, a képletben Y1 és R jelentése az a) pontban megadott, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben Y1 és R jelentése az a) pontban megadott, erős savval acilamid- és észterhasítással a kívánt (Via) vagy (VIb) képle'ű vegyületté ciklizáljuk. A (Via) és (VIb) képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt (II) általános képletű enaminok előnyös képviselői a pirrolidino-ciklopentén és a morfolino-ciklopentén. Az (V) általános képletű alkilezett termék ciklizálását előnyösen vizes sósavval végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése hidrogénatom, az aminosavaknál szokásos módszerekkel [Houben—Weyl : Methoden der organischen Chemie, Band VIII (1952)] észterezhetők, példáu’ tionil-klorid(benzil-alkohol vagy izo-buti lén)kénsav rendszerben. Ez az átalakítás a megfelelő feldolgozás atán az (I) általános képletű vegyületekhez vezet szabad bázis, vagy só formájában. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik anélkül, hogy az oltalmi kör ezekre korlátozódna. 1. példa Cisz.endo azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter-hidi oklorid 1.1 2-aceti lamino-3-(2-oxo-ciklopentil)-propionsavmetilészter 269 g 3-klór-2-acetil-amino-propionsav-metilésztert és 257 g ciklopenteno-pirrolidint 1,5 liter dimetil-formamidban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartunk. Ezután a reá kcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, a pH értékét koncentrált sósavval 2-re állítjuk és kétszer 4 liter ecetészterrel extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után világossárga olaj marad vissza. Kitermelés : 290 g. NMR (CDCL3): 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4—4,8 (m, 1H) Elemanalízis a ChH17N04 összegképlet alapján: C H N számolt : 58,1 7,54 6,16 talált: 58,5 7,2 6,5 1.2 Cisz,erdo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-hidroklorid 270 g 1.1 példa szerint előállított acetilamino-szárma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
