186330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-piridinon származékok előállítására
3 186330 4 A találmány tárgya eljárás egy új 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on-származék és gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sói előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyület az (I) képlettel jellemezhető. Aszimmetrikus szénatomja következtében kétféle enantiomer formájában létezhet. Természetesen a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes enantiomerekre, mind ezek elgyére. Az (I) képletű vegyületet és savaddíciós sóit a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet nitrozáljuk, a kapott (III) képletű ketoximot hidrogénezzük és az így kapott (IV) képletű vegyületet savas kezelésnek vetjük alá, és kívánt esetben egy így kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy kapott savaddíciós sóból az (I) képletű vegyületet felszabadítjuk. A (II) képletű kiindulási vegyület a T/25 892, T/27 595 és T/27 719 számokon közzétett magyar szabadalmi bejelentéseinkben ismertetett módon állítható elő. A (III) képletű 5-(2-klór-benzil)-3-(hidroxi-imino)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-tieno[3,2-c]piridin-2-on képződéséhez vezető nitrozálási lépést jégecetes közegben közömbös atmoszférában hajtjuk végre úgy, hogy a (II) képletű vegyületet nátríum-nitrittel reagáltatjuk. A (III) képletű vegyület hidrogénezését perklórsav és egy katalizátor, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, alkoholos, például metanolos, etanolos vagy izopropanolos oldatban, vagy pedig vizesalkoholos oldatban 10—50 °C-on hajtjuk végre. A (IV) képletű vegyület savas kezelését alkoholból, például metanolból, etanolból vagy izopropanolból és savból, például sósavból vagy hidrogén-bromidból álló, 1 n és 3 n közötti koncentrációjú elegyekben hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben közömbös atmoszférában 3—6 órás reakcióidővel. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa a) 5-(2-klór-benzil)-3-(hidroxi-imino)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-tieno[3,2-c]piridin-2-on 125 ml jégecetben 25 g (0,0068 mól) 5-(2-klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on-oxalátot szuszpendálunk közömbös atmoszférában, majd az így kapott reakcióelegyet 0—5 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 5 g (0,072 mól) nátrium-nitrit 30 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 7 órán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott terméket vízből átkristályosítjuk, 70%-os hozammal 222 °C olvadáspontú sárga kristályokat kapva. b) 5-(2-klór-benzil)-3-(hidroxi-imino)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-tieno[3,2-c]piridin-2-on 900 ml metanol és 8 ml 70%-os perklórsav elegyében feloldunk az a) lépésben kapott (III) képletű vegyületből 15 g-ot (0,0376 mól), majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk 4 g 10%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 100 ml etanollal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet ezután hidrogénező reaktorban 1 at nyomáson hidrogénezzük, majd szobahőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A végső tisztítást az oxalátsón át végezzük. így 65%oí hozammal 200 °C olvadáspontú sárgásbarna kristályokat kapunk. c) 5 -(2-klór-benzil)-3 -hidroxi-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tienol3,2-c]piridin-2-on A b) lépésben kapott (IV) képletű vegyületből 10,4 g-ot (0,0334 mól) feloldunk 250 ml izopropanol és 45 ml 2 n sósavoldat elegyében, majd az így kapott oldatot közömbös atmoszférában 4 órán át forraljuk. Ezt követően az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felesszük. A vizes fázist ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajos miradékot szilikagél-ágyon tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyét használva. A szabad bázis formájú célvegyületet 81%-os hozammal kapjuk 121 °C olvadáspontú sárgásbarna kristályok alakjában. 2. példa Ismert módszerekkel előállítjuk az (I) képletű vegyület különböző sóit : — hemioxalát : 170 °C olvadáspontú, krémszínű kristályok (izopropanol és acetonitril elegyéből végzett át kristályosítás után), — nitrát : 181 °C olvadáspontú, rózsaszínű kristályok (izopropanol és metanol elegyéből végzett átkristályosítái után), és — hidroklorid : 139 °C olvadáspontú, sárgásbarna kristályok (izopropanolból végzett átkristályosítás után). Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek vérlemezkék aggregálódását gátló, illetve an titrombotikus hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ak ut, krónikus, szubkrónikus és elnyújtott toxicitásának vizsgálata azt mutatja, hogy a vegyületek jól tolerálhatok és csekély toxicitásúak. Egereknek, patkányoknak és nyulaknak orális vagy párénterális beadással beadva a találmány szerinti (I) képletű vegyület soha semmiféle lokális vagy szisztem kus reakciót nem okoz, semmiféle zavar sem tapaszta ható a szokásosan vizsgált biológiai funkciókban és az elvégzett különböző vizsgálatoknál semmilyen makroszkopikus vagy mikroszkopikus károsodás nem észlelhető. Az (I) képletű vegyület farmakológiai hatásának 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
