186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
17 186104 18 Az NMR spektrum (CDCl3/DMSO-d6-ban) 11,2 (széles s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. 15. példa Benzil-6-alfa-brómpenicillanát-1,1 -dioxid Benzil-6-alfa-brómpenicillanátot káliumpermanganáttal oxidálunk lényegében a 12. példában leírt módon, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 94%-os kitermeléssel. Az NMR spektrum (CDCl3-ban) 7,35 (s, 5H), 5,10 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 1,50 (s, 3H) és 1,25 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. 16. példa Penicillánsav-1,1 -dioxid 4,0 g benzil-6-alfa-brómpenicillanát-l,l-dioxid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 1,06 g nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatát. Az elegyhez hozzáadunk 2,0 g 5%-os szénre felvitt palládium 50%-os vizes szuszpenziót, utána pedig az elegyet hidrogéngáz légkörben 3,3—3,6 atmoszféra nyomáson 20 percig rázzuk. Ezt követően a katalizátort szűréssel elkülönítjük, majd 30 ml tetrahidrofuránt és 3,0 g 5%-os, szénre felvitt palládium 50%-os szuszpenziót adunk a szűrlethez. A keletkező elegyet hidrogéngáz légkörben 2,8—3,2 atmoszféra nyomáson 65 percig rázzuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a tetrahidrofuránt lepárlással eltávolítjuk. A vizes maradékhoz etilacetátot adunk, és a pH-t 7,1-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes fázishoz friss etilacetátot adunk. Ezután a pH-t 1,5-re csökkentjük, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist tovább extraháljuk etilacetáttal, és az egyesített etilacetátos oldatokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éter alatt triturálunk, és így 31 mg penicillánsav-l,l-dioxidot kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában. Az NMR spektrum (CDCl3/DMSO-d6-ban) 9,45 (széles s, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,40 (d, 2H), 1,65 (s, 3H) és 1,30 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. 17. példa 6,6-dibrómpenicillánsav-1,1 -dioxid A K előállításmód szerint kapott 6,6-dibrómpenicillánsav diklórmetános oldatához hozzáadunk 300 ml vizet, ezt követően pedig cseppenként hozzáadunk 105 ml 3 n nátriumhidroxid-oldatot 30 perc leforgása alatt. Az elegy pH-ját 7,0-re állítjuk be. A vizes réteget eltávolítjuk, a szerves réteget pedig (2 x 100 ml) vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokhoz —5 °C-on hozzáadunk olyan oldatot, amelyet 59,25 g káliumpermanganátból, 18 ml tömény foszforsavból és 600 ml vízből készítettünk. A hozzáadást addig végezzük, ameddig a permanganát bíbor színe tartósan megmarad. A hozzáadás 50 percig tart, és ehhez 550 ml oxidáló oldatra van szükség. Ekkor 500 ml etilacetátot adunk az elegyhez, és a pH-t 1,23-ra csökkentjük 105 ml 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával. Ezt követően 250 ml 1 mólos nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk az elegyhez 10—15 perc alatt, körülbelül 10 °C-on. A nátriumbiszulfit-oldat hozzáadása alatt az elegy pH-ját 1,25— 1,35 értéken tartjuk 6 n hidrogénklorid-oldattal. A vizes fázist telítjük nátriumklorid-oldattal és a két fázist szétválasztjuk. A vizes oldatot további (2 x 150 ml) etilacetáttal extraháljuk és az egyesített etilacetátos oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ily módon a 6,6- -dibrómpenicillánsav-1,1-dioxid etilacetátos oldatát kapjuk. A 6,6-dibrómpenicillánsav-l,l-dioxidot úgy különítjük el, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Egy ily módon elkülönített anyagból vett minta 201 °C-on (bomlás közben) olvad. Az NMR spektrum (CDCl3/DMSO-d6-ban) 9,35 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 1,63 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. Az IR spektrum (KBr tabletta) 3846—2500, 1818, 1754, 1342 és 1250 1110 cm_1-nél mutat abszorpciót. 18. példa 6-klór-6-jódpenicillánsav-1,1 -dioxid 4,9 g 6-klór-6-jódpenicillánsav 50 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 50 ml vizet és utána a pH-t 3 n nátriumhidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 5 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz ezután 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk olyan oldatot, amelyet 2,61 g káliumpermanganátból, 1,75 ml tömény foszforsavból és 50 ml vízből készítünk. A pH-t 6-os értéken tartjuk, míg a hőmérsékletet a hozzáadás folyamán 10 °C alatt tartjuk. Ekkor 100 ml etilacetátot adunk az elegyhez és a pH-t 1,5-re állítjuk be. Az elegyhez ezután 50 ml 10% - os nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk, a hőmérsékletet 10 °C alatt, a pH-t pedig 6 n hidrogénklorid-oldattal 1,5 körül tartjuk. A pH-t 1,25-re csökkentjük, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 143—145 °C-on olvad. Az NMR spektrum (CDCl3-ban) 4,86 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) és 1,43 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. Az IR spektrum (KBr tabletta) 1800, 1740 és 1250— 1110 cm_1-nél mutat abszorpciót. 19. példa 6-bróm-6-jódpenicillánsav-l, 1 -dioxid 6,0 g 6-bróm-6-jódpenicillánsav 50 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 50 ml vizet. A pH-t 3 n nátriumhidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk be és a vi-5 lf 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
