186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
19 186304 20 zes réteget eltávolítjuk, a szerves réteget pedig 10 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 5 °C-ra hűtjük és 5—10 °C-on, cseppenként olyan oldatot adunk hozzá, amelyet 2,84 g káliumpermanganátból, 2 ml tömény foszforsavból és 50 ml vízből készítettünk. A hozzáadás 20 percet vesz igénybe. Ekkor 50 ml etílacetátot adunk az elegyhez, és a pH-t 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával 1,5-re csökkentjük. Ehhez a kétfázisú rendszerhez hozzácsepegtetünk 50 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot és a pH-t 1,5 körül tartjuk 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával. Ezután további 50 ml etilacetátot adunk az elegyhez, és a pH-t 1,23-ra csökkentjük. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget nátriumkloriddal telítjük. A telített oldatot (3 x 50 ml) etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, és így 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 145—147 °C-on olvad. Az NMR spektrum (CDCl3-ban) 4,90 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) és 1,42 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. Az IR spektrum (KBr tabletta) 1800, 1740, 1330 és 1250—1110 cm-1-nél mutat abszorpciót. 20. példa 6-klór-6-brómpenicillánsav-l ,1 -dioxid 6-klór-6-brómpenicillánsavat kálíumpermanganáttal oxidálunk a 19. példában leírt módon és így 6-klór-6- -brómpenicillánsav-1,1-dioxidot kapunk. 21. példa Penicíllánsav-1,1 -dioxid A 17. példa szerint előállított 6,6-dibrómpenicillánsav-1,1-dioxid etilacetátos oldatát 705 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 8,88 g 5'%-os, szénre felvitt katalizátorral elegyítjük. Az elegyet hidrogéngáz légkörben 5 kg/cm2 nyomáson körülbelül 1 óra hoszszat rázzuk. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük, és a szűrlet vizes fázisának a pH-ját 6 n hidrogénklorid-oldattal 1,2-re állítjuk be. A vizes fázist nátriumkloriddal telítjük. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist további (3 x 200 ml) etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 33,5 g (58%-os kitermelés 6-aminopenicillánsavból) penicillánsav-1,1-dioxidot kapunk. Ezt a terméket 600 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot aktívszénnel színtelenítjük, és az oldószert vákuumban való lepárlással eltávolítjuk. A terméket hexánnal mossuk, égy így 31,0 g tiszta anyagot kapunk. 22. példa A 21. példában leírt módon 6-klór-6-jódpenicillánsa v-1,1 -dioxidot, 6-bróm-6-jódpenicillánsav-1,1 -dioxi-dot és 6-klór-6-brómpenicillánsav-l,l-dioxidot hidrogénezünk, és mindegyik esetben penicillánsav-1,1-dioxidot kapunk. 23. példa Penicillár sav-1,1 -dioxid 786 mg 6-klór-6-jódpenicillánsav-l,l-dioxid 10 ml benzollal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,3 ml trietilamint, ezt követően pedig 0,25 ml trimetilszililkloridot, körülbelül 0 °C-on. A keverést 5 percig körülbelül 0 °C-on folytatjuk, és utána az elegyet az oldószer forráspontján visszafolyatás közben melegítjük 30 percig. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, és a kicsapódott anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrlete körülbelül 0 °C-ra hűtjük, majd 1,16 g tri-n-butilónhi Jridet és néhány milligramm azobiszizobutironitrilt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet keverjük, és ultraibi >lya fénnyel 1 óra hosszat körülbelül 0 °C-on besugározzuk, majd az oldószer forráspontján, visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően további (1,1 ml) 1 ri-n-butilónhidridet és katalitikus mennyiségű azobiszizobutironitrilt adunk az elegyhez, és a besugárzást, vak mint a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk vissz:ifolyatás közben. A reakcióelegyet ezután 50 ml 5%-os hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a kétfázisú rendszert 30 percig keverjük. Ezt követően 50 ml et lacetátot adunk az elegyhez és a pH-t 6 n hidrogénkl: irid-oldattal 1,5-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot hexán ; latt trituráljuk, és utána szűréssel elválasztjuk. Ily mólon 0,075 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 24. példa Peni cillánsav-1,1 -dioxid 0,874 g 6-bróm-6-jódpenicillánsav-l,l-dioxid 10 ml benzo lal készített szuszpenziójához körülbelül 5 °C-on, keverés közben hozzáadunk előbb 0,3 ml trietilamint, ezt követően pedig 0,25 ml trimetilszililkloridot. A keverést körülbelül 5 °C-on 5 percig, az oldószer visszafolya'ási hőmérsékletén pedig 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet körülbelül 5 °C-ra hűtjük, majd 1,05 ml tri-n-butilónhidridet és katalitikus mennyiségű azobiszizobutironitrilt adunk hozzá. Ezt követően az elegyet ultraibolya fénnyel 1 óra hosszat besugározzuk körülbelül 5 °C-on, és u'ána 30 ml 5%-os hideg nátriumhidrogénkarbonátoldatba öntjük. Az elegyet 30 percig keverjük, és utána 50 nil etilacetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet 1,5-ös pH-ra savanyítjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget (2 x 25 ml) etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített etilacetátos rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, és utána 30 ml hexánt adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, és így 0,f 35 g cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
