186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
3 186304 4 A találmány penam-szulfon előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány közelebbről megjelölve új eljárásra vonatkozik, melynek során közbenső termékként új vegyületeken keresztül jutunk a végtermékhez. Az új eljárás abban áll, hogy a penicillánsav-6-halogén- vagy -6,6-dihalogén-származékát a megfelelő 1,1- -dioxiddá oxidáljuk és a kapott terméket dehalogénezzük. A közbenső termékekként használható új vegyületek a penicillánsav 6-halogén- vagy 6,6-dihalogén-származékai. A penicillánsav-l,l-dioxid és ennek in vivo könnyen hidrolizálható észterei béta-laktamáz-inhibitorokként és olyan anyagokként használhatók, amelyek fokozzák bizonyos antibiotikus hatású béta-laktámok hatásosságát abban az esetben, ha ez utóbbiakat baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használjuk emlősöknél, különösen embereknél. A penicillánsav-l,l-dioxidot és ennek in vivo könnyen hidrolizálható észtereit eddig 6-bróm-penicillánsavból vagy ennek in vivo könnyen hidrolizálható észteréből állították elő, a bróm eltávolításával és a keletkező penicillánsavat vagy ennek in vivo könnyen hidrolizálható észterét 1,1-dioxiddá oxidálták. Bár a találmány szerinti eljárás 6-halogénpenicillánsavból indul ki és a dehidrogénezési, valamint oxidálási lépést foglalja magában, meglepő módon azt találtuk, hogy abban az esetben, ha az oxidációs lépést a dehalogénezési lépés előtt végezzük, a terméket jobb kitermeléssel kapjuk. A 867 859 számú belga szabadalom és a 2 824 535 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat részletesen foglalkozik penicillánsav-1,1-dioxid és ennek in vivo könnyen hidrolizálható észtereinek az előállításával. 6-halogénpenicillánsavakat Cignarella és munkatársai, a Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 (1962) irodalmi helyen, valamint a 3 206 469 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetnek, a 6-halogénpenicillánsavak penicillánsavvá való hidrogenolízisét pedig az 1 072 108 számú brit szabadalmi leírás ismerteti. Harrison és mtsai., a Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1967) irodalmi helyen leírják, hogy a) 6,6-dibrómpenicillánsavat 3-klórperbenzoesavval oxidálnak, amelynek eredményeként a megfelelő alfa- és béta-szulfoxidok elegye keletkezik ; b) metil-6,6-dibrómpenicillanátot 3-klórperbenzoesavval oxidálnak, amelynek során metil-6,6-dibrómpenicillanát-1,1-dioxid képződik; c) metil-6-alfa-klórpenicillanátot 3-klórperbenzoesavval oxidálnak, amelynek folyamán a megfelelő alfa- és béta-szulfoxidok elegyét kapják ; és d) metil-6-brómpenicillanátot 3-klórperbenzoesavval oxidálnak és így a megfelelő alfa- és béta-szulfoxidok elegyéhez jutnak. Clayton, a Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123, (1969) irodalmi helyen leírja: a) 6,6-dibróm- és 6,6-dijódpenicillánsav készítését; b) 6,6-dibrómpenicillánsav nátriumperjodáttal való oxidálását, amelynél a megfelelő szulfoxidok elegye képződik ; ej metil-6,6-dibrómpenicillanát hidrogenolízisét, amelynek eredményeként metil-6-alfa-brómpenicillanát keletkezik ; d) 6,6-dibrómpenicillanátnak és metilészterének a hidrogenolízisét, amelynek során penicillánsav és metilésjtere keletkezik; és e) metil-6,6-dijódpenicillanát és metil-6-alfa-jódpeni állanát elegyének a hidrogenolízisét, amelynek folyamán tiszta metil-6-alfa-jódpenicillanát keletkezik. A találmány tárgya tehát eljárás (I) képletű penamszulfon vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal alkotott sói előállítására, mely eljárás során valamely 6-haIogén-penicilIánsavat dehalogénezünk és oxidálunk. Az eljárást az jellemzi, hogy aj a (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamely bázisos sóját alkálifémpermanganáttal, alkáliföl dfémpermanganáttal vagy szerves peroxikarbonsavva1 reagál tatjuk, és o) a keletkező (III) általános képletű vegyületet vagy annak valamely bázisos sóját, ahol X és Y mindegyike hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben X és Y jelentése ugyanaz, akkor mindkettőnek brómnak kell lennie, dehalogénezzük. A b) lépést előnyösen úgy végezzük, hogy az a) lépésben kapott terméket valamely közömbös oldószerber körülbelül 1—100 kg/cm2 nyomástartományban, 0 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten, 4—9 pH tartományban és valamely katalizátor jelenlétében hid'ogénnel érintkeztetjük. A katalizátor szokásosan körülbelül 0,01—2,5 súly%-ban, előnyösen körülbelül 0,1 -1,0 súly%-ban van jelen a (III) általános képletű vegyület súlyára vonatkoztatva. Az X és Y szubsztituensek előnyösen brómatomot képviselnek és az előnyös reagensek az a) lépés végrehajtásánál a káliumpermanganát és a 3-klórperbenzoesav Abban az esetben, ha X és Y egyaránt klóratom, akkor a (II) általános képletű vegyületet nehéz előállítani. Olyan esetben, ha X és Y mindegyike jódatom, a találmáry szerinti eljárás a) lépése nagyon lassan megy végbe. A találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű közbenső vegyületekben X és Y jelentése a fentiekkel egyezik, R1 pedig hidrogénatom vagy karboxilvédocsoport. Egy előnyös közbenső vegyület a 6,6- -dibómpenicillánsav-1,1-dioxid, amely olyan (III) általános képletnek megfelelő vegyület, ahol X és Y egyaránt brómatom és R1 jelentése a fenti. A : (I) képletű vegyületet és a közbenső vegyületeket a leírásban a (IV) képletű penicillánsav származékaiként nevezzük. A penicillánsav-származékokban valamely szubsztitucnsnek a biciklusos gyűrűhöz való kapcsolódásátjelző szaggatott vonal azt jelzi, hogy a szubsztituens i gyűrű síkja alatt van. Az ilyen szubsztituenst alfakonfgurációjúnak nevezik. Ezzel szemben valamely szub iztituensnek a biciklusos gyűrűhöz való kapcsolódásá' jelző folyamatos vonal azt jelenti, hogy a szubsztituem a gyűrű síkja felett helyezkedik el. Ezt a konfigurációt béta-helyzetű konfigurációnak nevezzük. így az X csoport alfa-konfigurációjú, az Y csoport pedig bétakonfigurációjú a (II) általános képletben. A 'alálmány szerinti eljárás aj lépése a (II) általános képletű vegyületben lévő szulfid-csoportnak szulfoncsoporttá való oxidációját foglalja magában, miközben (III) íltalános képletű vegyület keletkezik. Ennél az eljárásnál szulfidoknak szulfonokká történő oxidálására ismert oxidálószerek széles változata használható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
