186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
5 186304 6 A gyakorlatban erre a célra kényelmesen használhatók az alkálifémpermanganátok, így a nátrium- és káliumpermanganát; alkáliföldfémpermanganátok, így a kalcium- és báriumpermanganátok, valamint a szerves peroxikarbonsavak, így a perecetsav és a 3-klórperbenzoesav. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületet, ahol X, Y és R1 jelentése az előzőekben megadott, valamely fémpermanganáttal a megfelelő (III) általános képletű vegyületté oxidáljuk, a reakciót szokásosan úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet körülbelül 0,5—10 mólegyenértéknyi, előnyösen körülbelül 1—4 mólegyenértéknyi mennyiségű permanganáttal kezeljük valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerrendszerben. Valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerrendszerként olyan oldószerekből álló rendszert alkalmazunk, amely sem a kiindulási anyagokkal, sem pedig a termékkel nem lép reakcióba. Ilyen oldószer előnyösen a víz. Kívánt esetben valamely segédoldószert is alkalmazhatunk, amely vízzel elegyíthető, de nem reagál a permanganáttal. Ilyen oldószer például a tetrahidrofurán. A reakciót —30 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül —10 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció körülbelül 0 °C-on rövid idő alatt — például 1 óra alatt — lényegében teljessé válik. A reakciót semleges, bázikus vagy savas körülmények között folytatjuk le, előnyösen körülbelül 4—9, elsősorban 6—8 pH-tartományban dolgozunk. Mindenesetre olyan körülményeket kell választanunk, amelyek között elkerülhetjük a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek béta-laktám-gyűrűrendszerének a lebomlását. Gyakran előnyös, ha a reakcióközeg pH-ját a semleges körüli pH-tartományba, illetve annak szomszédságába állítjuk be. A terméket hagyományos módszerekkel nyerjük ki. Bizonyos mennyiségű feleslegben alkalmazott permanganát szokásosan lebomlik nátriumhidrogénszulfit használata esetén, és ha a termék nincs oldatban, akkor szűréssel elkülönítjük. A mangándioxidtól úgy választjuk el, hogy valamely szerves oldószerrel extraháljuk és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. Más változat szerint, ha termék a reakció végén nem válik ki az oldatból, akkor a szokásos oldószer-extrakcióval nyerhető ki. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületet, ahol X, Y és R1 jelentése az előzőekben megadott, valamely peroxikarbonsawal oxidáljuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületté, akkor a reakciót szokásosan úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet 1—6 mólegyenértéknyi, előnyösen körülbelül 2,2 mólegyenértéknyi, oxidálószerrel kezeljük valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben. Ilyen oldószerek a klórozott szénhidrogének, így a diklórmetán, kloroform és az 1,2-diklóretán; az éterek, így a dietiléter, tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxietán. A reakciót rendszerint —30 "C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 15 °C és 30 °C között végezzük. A reakció körülbelül 25 °C-on, szokásosan körülbelül 2—16 óra hosszat tart. A terméket szokásosan úgy különítjük el, hogy az oldószert vákuumban lepároljuk. A reakcióterméket a szakterületen jól ismert módon tisztíthatjuk. Más változat szerint a terméket minden további tisztítás nélkül használhatjuk a b) lépésben. A találmány szerinti eljárás b) lépése egy dehalogénezési reakció. Egy hagyományos módszer szerint úgy folytatjuk le ezt az átalakítási reakciót, hogy a (III) á] ta János képletű vegyületet tartalmazó oldatot keverjük vagy rázzuk hidrogéngáz légkörben vagy valamely semleges gázzal, így nitrogénnel vagy argonnal, mint hígító gázzal kevert atmoszférában, valamely hidrogenizáló katalizátor jelenlétében. Alkalmas oldószerek a bidrogenolízisnél azok az oldószerek, amelyek lényegében oldják a (III) általános képletű kiindulási vegyület et, de maguk nem hidrogéneződnek, vagy nem szenvednek hidrogenolízist. Ilyen oldószerek például az éterek, így a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2- - limetoxietán ; kis molekulasúlyú észterek, így etilacetát és butilacetát, tercier amidok, így N,N-dimetilformrmid, N,N-dimetilacetamid és N-metilpirrolidon; víz és ezek elegye. Ezenkívül szokásosan úgy pufferoljuk a leakcióelegyet, hogy a pH körülbelül 4—9, előnyösen körülbelül 6—8, tartományban legyen. Borát- és foszfát-puffért használunk szokásosan. A hidrogéngázt belezetjük a reakcióelegybe és a reakció zárt edényben megy végbe. A reaktor a (III) általános képletű vegyü'etet, a katalizátort és a hidrogént tartalmazza. A nyonás a reakcióedény belsejében 1 kg/cm2 és 100 kg/cm2 között változhat. Az előnyös nyomástartomány abban íz esetben, ha a légkör a reakcióedény belsejében lényegében tiszta hidrogén, 2 kg/cm2 és 5 kg/cm2 között van. A hidrogenolízis általában körülbelül 0 °C és 60 °C között megy végbe, előnyösen körülbelül 25 °C és 50 °C között játszódik le. Amennyiben az előnyös hőmérséklet- és nyomásértékeken dolgozunk, a hidrogenolízis általában néhány óra alatt, például körülbelül 2—20 óra alatt végbemegy. A hidrogenolízises reakciónál használt katalizátor az ilyen átalakításokhoz a szakterületen ismert típusú katalizátor lehet, így például nemesfémek, így nikkel, palládium, platina és rádium. A katalizátor szokásosan körülbelül 0,01—2,5 súlyában, előnyösen körülbelül 0,1—1,0 súly%-ban van jelen a (III) általános képletű vegyület súlyára számítva. Gyakran kedvező, ha a katalizátort valamely közömbös hordozóra visszük rá, különösen előnyös, ha a palládiumot valamely közömbös hordozóanyagon, így szénen szuszpendáljuk. Más módszerek is használhatók a halogénatomnak a reduktív eltávolítására a (III) általános képletű vegyületről a b) lépésben. Az X és Y szubsztituenseket például valamely oldódó fémredukáló rendszer segítségével, így cinkporral ecetsavban, hangyasavban vagy foszfát-puíferben is eltávolíthatjuk, jól ismert módszerek szerint. Más változatban a b) lépést valamely ónhidrid, így trialkilónhidrid, például tri-n-butilónhidríd, használatával folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás egyik lehetséges foganatosítási módja szerint tehát a 3-as helyzetben szabad karboxil-csoportot tartalmazó 6-halogén- vagy 6,6- -dihalogén-penicillánsav-származékot oxidáljuk és ezt követően dehalogénezzük. A találmány szerinti eljárás további foganatosítási módja szerint lehetőség van arra is, hogy azzal kezdjük a reakciót, hogy akár az a), akár a b) lépésben a 3-as helyzetű karboxil-csoportot blokkoljuk valamely hagyományos penicillin-karboxil-védőcsoporttal. A védőcsoportot eltávolíthatjuk akár az a), akár ab) lépés után oly módon, hogy a karboxil-csoportot felszabadítjuk. A penicillin-kémiában ismert számos hagyományos védőcsoportot alkalmazhatjuk a 3- -karboxil-csoport védésére. A legfőbb követelmények a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
