186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
15 186303 16 ként előnyösen a XIII általános képletű, ahol Z jelentése hidrogénatom, trifenil-foszfit-halogén komplexeket, és legelőnyösebben a trifenil-foszfit-klór kinetikus komplexet használjuk. Az enol-halogénezési eljárásban akkor nyerjük a legjobb eredményeket, ha az átalakítani kívánt enolra számítva körülbelül 1,1 egyenérték és körülbelül 1,2 egyenérték közötti mennyiségű halogénezőszert használunk. Az imin-halogénezéssel egyidejűleg végzett enol-halogénezéshez előnyösen a kiindulási enolra számítva körülbelül 2,2 egyenérték és körülbelül 2,4 egyenérték közötti, és legelőnyösebben körülbelül 2,3 egyenértéknyi mennyiségű halogénezőszert használunk. A reakciókörülmények A jelen találmány szerinti halogénezési eljárást előnyösen körülbelül 0 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen körülbelül —10 °C körüli vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárást általában nem végezzük —70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Megjegyezzük, hogy — bár nem előnyösen — de el lehet végezni a jelen találmány szerinti klórozást —70 °C alatti vagy 30 °C feletti hőmérsékleten is. A reakcióhőmérséklet csökkentésének a reakcióelegy fagyáspontja és az átalakítani kívánt anyag oldhatósága szab határt, míg a túl magas hőmérséklet tekintetében számításba kell vennünk, hogy a termodinamikailag nem stabil halogénezőszer magasabb hőmérsékleten átalakulhat. Természetesen, ha a halogénezőszer oldatát a fent leírt módon, valamely tercier amin-bázis hozzáadásával stabilizáljuk, akkor magasabb hőmérsékleten is végezhetjük az átalakítást anélkül, hogy számottevő mennyiségű halogénezőszer átalakulna az esetünkben nemkívánatos, termodinamikailag stabil formájává és anélkül, hogy a halogénezési folyamat bármi kárt szenvedne. A találmány szerinti imin-halogénezést általában körülbelül 30 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Előnyösen körülbelül 0 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, és még előnyösebben körülbelül — 10 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. Általában nem dolgozunk —70 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Legelőnyösebben körülbelül —10 °C és körülbelül —70 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti imin-halogénezést elvégezhetjük —70 °C alatti, vagy 30 °C feletti hőmérsékleten is. A reakcióhőmérséklet csökkentésének a reakcióelegy fagyáspontja és az átalakítani kívánt vegyület oldhatósága szab határt, míg magasabb reakcióhőmérsékletet azért nem választunk, mert a halogénezőszer magasabb hőmérsékleten termodinamikailag nem stabil. Természetesen, ha a halogénezőszer oldatát a fent leírt módon, valamely tercier amin-bázis hozzáadásával stabilizáljuk, akkor magasabb hőmérsékleten is elvégezhetjük az átalakítást anélkül, hogy számottevő menynyiségű halogénezőszer átalakulna az esetünkben nemkívánatos, termodinamikailag stabil formává és anélkül, hogy maga a halogénezési folyamat kárt szenvedne. A találmány szerinti redukciós eljárást valamely, lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben végezzük. Ilyen oldószereket példaképpen felsoroltunk a triaril-foszfit-halogén komplexek fenti leírásánál. A jelen találmány szerinti eljáráshoz oldószerként előnyösen szénhidrogéneket, és különösen aromás szénhidrogéneket és halogénezett szénhidrogéneket használunk. Előnyösen kloroformtól eltérő halogénezett szénhidrogéneket használunk. A legelőnyösebb oldószer a találmány szerinti eljárás végrehajtásához a diklór-metán. A találmány szerinti redukciót általában körülbelül 30 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen körülbelül 10 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk. A redukciót általában nem végezzük —50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Legelőnyösebben körülbelül 0 °C és körülbelül —30 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti redukciót elvégezhetjük 30 °C feletti vagy —50 °C alatti hőmérsékleten is. A reakcióhőmérséklet csökkentésének a reakcióelegy fagyáspontja, az átalakítani kívánt vegyület oldhatósága és a reakció sebessége szab határt, míg túl magas reakcióhőmérsékletet azért nem választunk, mert magasabb hőmérsékleten a termodinamikailag nem stabil triaril-foszfit-halogén komplex és a termékként keletkező cefalosporin-származék stabilitása nem kielégítő. Természetesen, ha a triaril-foszfit-halogén komplex oldatát a fent leírt módon, valamely tercier amin-bázis hozzáadásával stabilizáljuk, akkor a reakciót elvégezhetjük magasabb hőmérsékleten is anélkül, hogy számottevő mennyiségű redukálószert elvesztenénk, és anélkül, hogy maga a redukció rosszabbul menne. A találmány szerinti redukciós eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót úgy folytatjuk le, hogy a cefalosporin-szulfoxidot szilárd formában vagy oldat formájában egyszerűen hozzáadjuk a szulfoxidra számított körülbelül 1 egyenérték és körülbelül 1,3 egyenérték közötti mennyiségű triaril-foszfit-halogén komplex és a szulfoxidra számított körülbelül 1 egyenérték és körülbelül 3 egyenérték közötti mennyiségű halogénezőszer elegyéhez valamely semleges szerves oldószerben, a kívánt hőmérsékleten. A reakció lefutását például összehasonlító vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követhetjük. Az előnyös reakciókörülmények között a reakció általában körülbelül félóra és 2 óra közötti időt vesz igénybe. A termékként nyert cefalosporin-származékokat a szokásos laboratóriumi módszerekkel, például kirázással, kristályosítással és átkristályosítással, szűréssel vagy oldószeres eldörzsöléssel különíthetjük el. A termékként nyert cefalosporinszá'mazékok ismert vegyületek, amelyeket (a védőcsoportok eltávolítása után) antibiotikumokként használhatunk, vagy más cefalosporin-származékok előállítására használhatjuk őket. A találmány szerinti eljárásban redukálószerként használt triari!-foszfit-halogén komplexek egyben aktív halogénezőszerek is. Segítségükkel az enolos hidroxilcsoportokat a megfelelő vinil-kloridokká, az amidcsoportokat pedig — valamely bázis jelenlétében — a megfelelő imino-halogenidekké alakíthatjuk. A triaril-foszfit-halogén kinetikus komplexek többirányú reakciókészségét a jelen találmány szerinti egyes eljárásokban aknázzuk ki. így a cefalosporin-szulfoxidok halogén ezéssel egybekötött redukciója szintén beletartozik a találmány oltalmi körébe. A találmány szerint ezen eljárást az A-, B- és C-reakcióegyenletek szemléltetik. A reakcióegyenletekben szereplő ül, V, VIII, IX, X és XI általános képletekben R jelentése valamely karboxilvédőcsoport, és Rj, R2, R3, R7, X és Y jelentése a fenti, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
