186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
17 186303 18 azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése b általános képletű csoport, akkor A jelentése nem lehet hidroxilcsoport. A B- és C-reakcióegyenlet szerint nyert imino-halogenideket elkülöníthetjük, és önmagában ismert módon (az imino-éteren keresztül, alkoholízis útján) átalakíthatjuk a megfelelő, XV és XVI általános képletű észterekké. A találmány szerinti eljárás egyik, A-reakcióegyenlettel szemléltetett változatának, az enol-halogénezéssel egybekötött, redukciónak egyik előnyös kivitelezési módja szerint 3-halogénezett cefalosporin-származékot úgy állítunk elő, hogy valamely 3-hidroxi-cefalosporin-szulfoxidot valamely lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben, körülbelül 30 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, legalább egy egyenértéknyi mennyiségű halogénmegkötő szer jelenlétében körülbelül 2 és körülbelül 3 egyenértéknyi mennyiségű triaril-foszfit-halogén kinetikus komplexszel reagálta tjük. A találmány szerinti eljárás másik, B-reakcióegyenlettel szemléltetett változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint cefalosporin-imino-halogenideket állítunk elő oly módon, hogy valamely 7-acilamino-cefalosporin-szulfoxidot valamely, lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben, körülbelül 30 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, valamely halogénmegkötő szer legalább egy egyenértéknyi mennyisége és valamely tercier amin-bázis körülbelül 1,0 egyénéi - ték és körülbelül 2,0 egyenérték közötti mennyisége jelenlétében körülbelül 2 egyenérték és körülbelül 3 egyenérték közötti mennyiségű triaril-foszfit-halogén kinetikus komplexszel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás harmadik, C-reakcicegyenlettel szemléltetett változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint 3-halogén-cefalosporin-imino-halogenidet állítunk elő oly módon, hogy valamely 7- -acilamino-3-hidroxi-cefalosporin-szulfoxidot valamely, lényegében vízmentes, semleges szerves oldószerben, körülbelül 30 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, legalább 1 egyenértéknyi mennyiségű halogénmegkötö szer és körülbelül 2 egyenérték és körülbelül 5 egyenérték közötti mennyiségű tercier amin-bázis jelenlétében körülbelül 3 egyenérték és körülbelül 5 egyenérték közötti mennyiségű triaril-foszfit-halogén komplexszel reagáltatunk. A C-reakcióegyenlettel szemléltetett eljárásváltozat esetében akkor nyerjük a legjobb eredményeket, ha a reakciót metilén-kloridban mint oldószerben, a kiindulási 7-acilamino-3-hidroxi-cefalosporin-szulfoxidra számított körülbelül 3,8 egyenértéknyi mennyiségű piridin jelenlétében körülbelül 4,4 egyen értéknyi mennyiségű trifenil-foszfit-klór komplexszé1 végezzük. A találmány szerinti, egy lépésben végrehajtható, az A-, B- és C-reakcióegyenletekkel szemléltetett többfék kémiai átalakítást a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési módja szerint lényegében ugyanolyan körülmények között végezzük, mint ezt a cefalosporin-szulfoxidoknak a triaril-foszfit-halogén komplexekkel végzett redukciójára a fentiekben leírtuk. Az A-, B- és C-reakcióegyenletekkel szemléltetett, többirányú átalakítás valamennyi reakcióparamétere azonos a találmány szerinti alapeljárásra megadottakkal, eltérést csak az adott kiindulási cefalosporin-szulfoxid szerkezeti sajátosságai eredményezhetnek. Az egyes eljárásváltozatok közül a B- és C-reakcióegyenletekkel szemléltetett változatok kivitelezése során valamely tercier amin-bázis jelenlétében dolgozunk, és az egyes eljárásváltozatokban a kiindulási anyagok, segédanyagok és reagensek mólaránya jellegzetesen eltér egymástól. Az utóbb említett eltérésektől eltekintve azonban az egyes változatokat ugyanazon hőmérsékleti tartományban, ugyanazon oldószerben, ugyanazon triaril-foszfit-halogén komplexszel, ugyanazon halogénmegkötő szer jelenlétében végezhetjük. A jelen találmány szerinti eljárásban nyert cefalosporin-származékokat a szokásos laboratóriumi módszerekkel, így például kirázással, kristályosítással és átkristályosítással, vagy oldószeres eldörzsöléssel különíthetjük el. Mivel az imino-halogenid-típusú termékek érzékenyek a sav-katalizált hidrolízisre és alkoholízisre, továbbá általában a nukleofil támadásokra, az ilyen termékek elkülönítése során óvatosan kell eljárnunk, nehogy olyan körülményeknek tegyük ki a terméket, amelyek között az imino-halogenidek ilyen típusú átalakulást szenvednének. így például, semleges körülmények között — amelyeket valamely, nem-nukleofil jellegű savmegkötő szerrel, például propilén-oxiddal biztosíthatunk —, az imino-halogenideket vízzel és sóoldattal moshatjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálhatjuk, így lényegében tiszta formában nyerhetjük a terméket. Miután a fenti módon nyerhető imino-halogenideket elsősorban a megfelelő 7-amino-cefalosporin-származékok köztitermékeiként használhatjuk fel, a jelen találmány szerinti, halogénezéssel egybekötött redukciós reakcióban előállított imino-halogenideket előnyösen anélkül, hogy elkülönítenénk őket, valamely, legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó alifás alkohol vagy még előnyösebben valamely béta-diszubsztituált primer alifás alkohol, valamely 1,2- vagy 1,3-diol feleslegével reagál - tatjuk, és így a megfelelő amino-észterekhez jutunk. A cefem-imino-halogenidek imino-éter-típusú köztitermékeken keresztül megvalósítható alkoholízisének javított módszerét, amelynek során béta-diszubsztituált alifás alkoholokat, 1,2- vagy 1,3-diolokat alkalmaznak, a 3 845 043 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az imino-halogenidek imino-éterré való átalakításához és az ezt követő alkoholízishez előnyösen valamely 4—12 szénatomot tartalmazó, béta-diszubsztituált primer alifás alkoholt, 3—15 szénatomot tartalmazó alifás 1.3- diolt vagy 2—12 szénatomot tartalmazó alifás 1,2- -diolt használunk. A találmány szerinti eljárás céljaira alkalmas bétadiszubsztituált primer alifás alkoholok a XVII általános képletű vegyületek, ahol mind Rx, mind Ry jelentése alkilcsoport, és a béta-diszubsztituált primer alifás alkohol 4—12 szénatomot tartalmaz, vagy pedig Rx és Ry együttes jelentése, azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—8 szénatomot tartalmazó gyűrűs alkilcsoport. Ilyen alkoholok például az izobutanol, 2- -metil-butanol, 2-etil-butanol, 2-etil-hexanol, hidroxi-metil-ciklopentán, hidroxi-metil-ciklohexán, 2-n-butiI-oktanol, 2-n-propil-hexanol és más hasonló alkoholok. A találmány szerinti eljárás céljaira alkalmas 1,2- és 1.3- diolok a XVIII és XIX általános képletű vegyületek, ahol Rc és Rd jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és a XVIII általános képletű 1,2-diolok 2—12 szénatomot tartalmaznak, továbbá Rw és Rz jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy valamely olyan szénhidrogéncsoport, hogy a XIX általános képletű 1,3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
