186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
35 186303 36 adunk 3,7 ml, 3 Â pórusméretű molekulaszűrőn szárított izobutanolt, majd körülbelül 15 másodpercig sósavgázt vezetünk bele. Éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a jelen példa fenti A) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 730 mg (hozam: 54%) 7- -amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. 20. példa 7-Amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(2',2',2'-triklór-etil)-észter-hidroklorid előállítása benzolban mint oldószerben A) 45 ml benzolba 10—15 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, és egyidejűleg olyan sebességgel adagolunk hozzá 3,16 ml (12 millimol) trifenil-foszfitot, hogy az elegyben az adagolás alatt végig a klór halványsárga színe uralkodjon, és ezt a színt a foszfit utolsó cseppje tüntesse el. Az ily módon nyert oldathoz hozzáadunk 4,64 g (10 millimol) 7-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(2',2',2'-triklór-etil)-észtert, majd 10— 15 °C hőmérsékleten 10 perc alatt becsepegtetjük 1,1 ml (12,5 millimol) piridin 8 ml benzollal készült oldatát. 45 perces kevertetés után az elegyhez hozzáadunk 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt, majd körülbelül másfél percig sósavgázt vezetünk bele. Az elegyet további 2 órán át kevertetjük, eközben a termék kikristályosodik. A terméket kiszűrjük, ily módon 3,5 g (hozam: 91,6%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 179 °C (bomlik). NMR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) : 8=2,27 (s, 3H), 3,6 (ABq, 2H, J=16 Hz), 5,00 (s, 2H) és 5,12 (q, 2H, J=4 Hz, ß-laktäm-H). B) Mindenben a jelen példa fenti A) pontjában leírt módon eljárva, de 10—15 °C helyett szobahőmérsékleten (20—25 °C) dolgozva összesen 3,26 g (hozam: 85,4%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 179 °C (bomlik). 21. példa 7-Amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 2,63 ml (10 millimol) trifenil-foszfit 50 ml diklór-metánnal készült oldatába 0—5 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, majd a fölös klór sárga színét további trifenil-foszfit becsepegtetésével eltüntetjük. Ehhez az eredetileg bemért mennyiségen kívül 0,47 ml (1,8 millimol) trifenil-foszfit szükséges, így 11,8 millimol trifenil-foszfit-klór kinetikus komplexet nyerünk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 5,04 g 7-fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 1,01 ml (12,5 millimol) piridin 2 ml diklórmetánnal készült oldatát. A piridin hozzáadása során az elegy hőmérséklete 5 °C-ról 12 °C-ra emelkedik. Ezután az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt. 10 perccel ezután a cím szerinti észter-hidroklorid elkezd kikristályosodni. A terméket másfél óra múlva kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon majdnem fehér színű, kristályos anyag formájában 3,71 g (hozam: 91,4%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 180—181 °C (bomlik). NMR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) : = =3,7 (széles s, 2H), 5,33 (q, 2H, ß-laktäm-H), 5,46 (:;, 2H) és 7,5—8,4 (ArH). 22. példa 7 - Amino-3 -metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-n itro-benz-il)-észter-hidroklorid 2,89 ml (11 millimol) trifenil-foszfit 50 ml diklór-metánnal készült oldatába 0—5 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig klórgázt vezetünk, majd a fölös klór sárga színének eltüntetésére további 0,17 ml (0,65 millimol) trifenil-foszfitot adunk az oldathoz. Az ily módon nyert oldathoz hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk 1,01 ml (■2,5 millimol) piridint, ennek hatására a reakcióelegy hőmérséklete 5 °C-ról 12 °C-ra emelkedik. Ezután az e’egyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, hozzáadunk 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt, majd 20 perc múlva nyomnyi mennyiségű sósavgázt vezetünk bele. A termék azonnal kezd kikristályosodni. Két és fél óra múlva a terméket kiszűrjük és megszárítjuk; ily módon 3,29 g (hozam: 85,3%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 177 °C (bomlik). A fenti termék szűrletét további sósavgázzal kezelve további 0,32 g terméket nyerünk. Össztermelés: 93%. 23. példa 7 -Amino-3 -metil-3 -cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-hidroklorid 2,89 ml (11,8 millimol) trifenil-foszfit 50 ml diklórmetánnal készült oldatába 0—5 °C hőmérsékleten a fölös klórt jelző maradandó sárga színig klórgázt vezetünk, majd további két csepp trifenil-foszfit hozzáadásával a sárga színt eltüntetjük. Az ily módon nyert oldathoz hozzáadunk 4,67 g (10 millimol) 7-fenil-acetamido-3- -metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 0,85 ml (10,5 millimol) piridint. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 2 órán át kevertetjük, majd 15 °C hőmérsékletre hűtve hozzáadunk 5.1 ml (55 millimol) izobutanolt. Az elegyet további 2 ó'án át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált terméket kiszűrjük. Ily módon, három generációban összesen 3,5 g (hozam: 90,6%) cím szerinti észter-hidrokioridot nyerünk, op. : 188 °C (bomlik). 24. példa 7-Amino-3-metil-2-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benz-il)-észter-hidroklorid Mindenben a fenti 23. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-2-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert használunk. Ily módon összesen 3,27 g (hozam: 84,7%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 184 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
