186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
33 186303 netikus komplexet. Az elegyet körülbelül 1 órán át —20-----25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 10,5 ml izobutanolt. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át kevertetjük. Ezután 50 g jeges vízre öntjük, a vizes oldatot elválasztjuk, pH- ját 3,5-re állítjuk, és 1 órán át jeges fürdőben, nitrogénáramban kevertetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon 2,7 g (hozam: 78%) 7-amino-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karbonsavat nyerünk. 18. példa 7-Amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (7—ACA) 4,55 g cefalosporin C nátrium-sót felszuszpendálunk 142 ml, pentént is tartalmazó kloroformban, majd az oldatot 67 ml térfogatra betöményítjük. A cefalosporir C nátrium-só kloroformos szuszpenzióját ezután 26 °C' hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,464 ml (3,94 milli mól) kinolint, 6,95 ml (43,5 millimol) N,N-dietil-anilinf és 9,30 ml (131 millimol) acetil-kloridot. Ezután az elegyet kevertetés közben, körülbelül 7 perc alatt 35 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a melegítést megszüntetjük. 2 órás kevertetés után az elegyet megszűrjük. Trifenil-foszfit-klór reagenst készítünk oly módon, hogy 35 ml kloroformba —20 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, és ezzel egyidejűleg beadagolunk 8,9 ml (34 millimol) trifenil-foszfitot. Az ily módon nyert reagens-oldatot hozzáadjuk a fenti első bekezdésben leírt módon nyert oldat és 3,2 ml (20 millimol) N,N-dietil-anilin —30 °C hőmérsékleten kevertetett elegyéhez. Utána az elegyet 1 órán át —20-----15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd —35 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 15 ml propilén-glikolt. Az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 51 g jégre öntjük. A kloroformos oldatot leválasztjuk, és 5 ml jeges vízzel még egyszer kirázzuk. Az egyesített, vizes oldat pH-ját körülbelül 7,5 ml ammónium-hidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk, és egy órán át jeges fürdőben kevertetjük, miközben a vizes részben maradt kloroform eltávolítása céljából levegőáramot vezetünk az oldat felszíne fölé. A kivált csapadékot kiszűrjük, 6 ml vízzel, utána 15 ml metanollal, és végül 5 ml acetonnal kimossuk. Ily módon összesen 1,87 g (hozam : 73%) légszáraz 7-amino-3- -acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. 19. példa 7-Amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (7—ACA) A) 4,8 g (10 millimol) cefalosporin C nátrium-sódiihidrátot felszuszpendálunk 80 ml (ciklohexánnal stabilizált és 4 Â pórusméretű molekulaszűrőn szárított) diklór-metánban, hozzáadunk 7,4 g (8 ml, 50 millimol) kálium-hidroxidon szárított, N,N-dietil-anilint és 4,7 g (4,3 ml, 60 millimol) acetil-kloridot, és az elegyet 1 órán át 30—40 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatlan csapadékot (súlya : 1,65 g) kiszűrjük, a szűrletet jég és alkohol elegyéből álló hűtőfürdőben lehűtjük, és hozzáadjuk az alább leírt módon készített trifenil-foszfát-klór kinetikus komplex oldatát : 6,8 g (5,8 ml, 22 millimol) trifenil-foszfit 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatába jég-alkohol hűtőkeverékben maradandó sárga színig klórgázt vezetünk, majd a fölös klór sárga színét néhány csepp trifenil-foszfit hozzáadásával eltüntetjük. Miután a trifenil-foszfit-klór kinetikus komplex oldatát hozzáadtuk az első bekezdésben leírt módon nyert oldathoz, az elegyhez ugyancsak a jég-alkohol hűtőfürdő hőmérsékletén 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,3 g (3,5 ml, 22 millimol) N,N-dietil-anilin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd — 35 °C hőmérsékletre hűtve hozzáadunk 6,0 g (7,4 ml, 80 millimol), 3 À pólusméretű molekulaszűrőn szárított izobutanolt. Ezután körülbelül fél percig vízmentes sósavgázt vezetünk bele, és éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Másnap hozzáadunk 20 ml vizet, és a kétfázisú elegyet 5 percig erélyesen kevertetjük. A diklór-metános oldatot leválasztjuk, és 20 ml vízzel mossuk. Az egyesített, vizes oldatokat etil-acetáttal visszarázzuk, pH-ját telített ammónium-hidrogén-karbonát-oldattal 3,8-ra állítjuk, és fél órán át jeges fürdőben kevertetjük. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szilárd terméket csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,5 g (hozam: 83%) 7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. B) 4,8 g (10 millimol) cefalosporin C nátrium-só-dihidrátot 80 ml, 5 Â pórusméretű molekulaszűrőn szárított tetrahidro-furánban szuszpendálunk, hozzáadunk 7,4 g (8,0 ml, 50 millimol), kálium-hidroxidon szárított N,N-dietil-anilint és 4,7 g (4,3 ml, 60 millimol) acetil-kloridot, és az elegyet 1 órán át körülbelül 30— 40 °C hőmérsékleten, majd további két és fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyben lévő oldatlan szilárd anyagot (súlya : 5,7 g) kiszűrjük. A szűrletet jég-alkohol hűtőfürdőben lehűtjük, és hozzáadjuk a fenti A) pontban leírt módon, de diklór-metán helyett tetrahidro-furánban mint oldószerben készített trifenil-foszfit-klór komplex oldatát, majd 10 perc alatt becsepegtetjük 3,3 g (22 millimol) N,N-dietil-anilin 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük, utána körülbelül —35 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 16 ml propilén-glikolt, és körülbelül 15 másodpercig sósavgázt vezetünk bele. Éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd másnap a jelen példa fenti A) pontjában leírt módon feldolgozzuk. Ily módon 1,2 g (hozam: 45%) 7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. C) 3,3 g (5 millimol) cefalosporin C kinolin-só-monohidrátot felszuszpendálunk 40 ml (ciklohexánnal stabilizált, 4 Â pórusméretű molekulaszűrőn szárított) diklór-metánban, hozzáadunk 3,0 g (20 millimol), kálium-hidroxidon szárított N,N-dietil-anilint és 1,9 g (1,8 ml, 25 millimol) acetil-kloridot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána jég-alkohol hűtőfürdőben lehűtjük, és hozzáadjuk a jelen példa fenti, A) pontjában leírt módon, 3,4 g (11 millimol) trifenil-foszfitból készített trifenil-foszfit-klór komplex oldatát, majd 10 perc alatt becsepegtetjük 1,6 g (11 millimol) N,N-dietil-anilin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át a hűtőfürdőben kevertetjük, utána —35 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzá -34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
