186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
31 186303 32 13. példa 7-Amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benz-il)-észter-hidroklorid 5,02 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-l-oxid és 2,4 ml (22,5 millimol) pentén 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 15 °C hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,67 ml (22,5 millimol) acetil-bromidot. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 25 ml jeges vizet, és fél órán át kevertetjük. A diklór-metános oldatot leválasztjuk, 25 ml vízzel, majd 25 ml híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson körülbelül 25 ml térfogatra betöményítjük. Trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk oly módon, hogy 2,89 ml (11 millimol) trifenil-foszfit 25 ml diklór-metánnal készült oldatába —10 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig klórgázt vezetünk. E sárga szín eltüntetésére az oldathoz hozzáadunk további 0,12 ml (0,46 millimol) trifenil-foszfitot, majd az ily módon nyert oldathoz —10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az első bekezdésben leírt módon nyert oldatot, és ezt követően 0,93 ml (11,5 millimol) piridint. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. Egy óra múlva hozzáadunk 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt, körülbelül 10 perccel ezután a termék kezd kikristályosodni. A terméket kiszűrjük, ily módon 3,17 g (hozam: 82,1%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 182 °C (bomlik). NMR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) : = =3,6 (széles s, 2H), 4,95 (d, 2H, J=5 Hz), 5,33—5,7 (m, 6H) és 7,6—8,4 (m, ArH). 14. példa 7-Amino-3-acetoxi-metiI-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter 1,39 g (1,5 millimol) 2,4-diklór-benzoil-cefalosporin C dibenzhidril-észter 10 ml diklór-metánnal készült oldatához —35 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,484 ml (6 millimol) piridint, majd az 1,57 ml (6 millimol) trifenilfoszfitból és klórból —10 °C hőmérsékleten, 10 ml diklór-metánban készített trifenil-foszfit-klór komplex oldatát. Az elegyet két és fél órán át körülbelül 18 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd —5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 3,0 ml izobutanolt. Az elegyet hagyjuk körülbelül 20 °C hőmérsékletre melegedni, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert sötétbarna színű, szirupszerű anyagot feloldjuk 20 ml diklórmetán és 10 ml víz elegyében, a vizes oldat pH-ját sósavval 0,9-re állítjuk, majd a diklór-metános oldatot leválasztjuk és vízzel kirázzuk (pH=7,5), magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert körülbelül 3,5 g súlyú, nagyon sötétbarna színű, szirupszerű anyagot feloldjuk 2,5 ml etil-acetát—toluol 3 : 7 elegyben, és felvisszük egy 9 mm átmérőjű, 40 g szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először etil-acetát—toluol 3 : 7, majd etil-acetát-toluol 1 : 1 eleggyel eluálva összesen 0,24 g (hozam: 36%) cím szerinti vegyületet nyerünk. 15. példa 7-Amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (7—ACA) 2,94 g (5 millimol) 2,4-diklór-benzoil-cefalosporin C, 0,16 ml (1,34 millimol) kinolin és 2,39 ml (15 millimcl) N,N-dietil-anilin 30 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, kevertetés közben hozzáadunk 2,45 ml (34,5 millimol) acetil-kloridot. Utána az elegyet —25 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,6 ml (3,75 millimol) dietil-anilint és 3,68 ml (14 millimol) trifenil-foszfit-klór komplexet. Utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy az elegy 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen. Ezután, —15 °C-ra hű vé hozzáadunk 8,5 ml (116 millimol) propilén-glikolt, körülbelül fél órán át 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd —15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 25 ml jeges vizet. A vizes oldatot elválasztjuk; pH-ját 3,3 ml ammónium-hidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk, és másfél órán át jeges fürdőben kevertetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon 0,4 g (hozam : 29' 2,) 7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. 16. példa 7-Amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (7—ADCA) 3,40 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav, 0,158 ml (1,34 millimol) kinolin és 2,38 ml (15 millimol) N,N-dietil-anilin 30 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,46 ml (34,5 millimol) acetil-kloridot, és az elegyet 6 órán át 18—22 °C hőmérsékleten kevertetjük, utána —15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,6 ml (3,75 millimol) N,N-dietil-anilint, majd 3,68 ml (14 millimol) trifenil-foszfitból 15 ml diklór-metánban készült trifenil-foszfit-klór komplexet. Az elegyet ezután 7 percig külső hűtés nélkül kevertetjük, majd —20 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 10,7 ml (116 millimol) izobutanolt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, körülbelül 45 perc múlva az elegyből már jelentős mennyiségű kristályos anyag válik ki. További fél óra múlva az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a csapadékot kiszűrjük. Ily módon 1,95 (hozam: 73%) 7-a mino-3 -metil-3 -cefem-4-karbonsavat nyerünk, amelynek NMR-spektruma kismértékű szennyezettségre utal. 57. példa 7-Amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (7—ACA) 4,18 g (9,76 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátrium-só, 0,154 ml (1,31 miílimol) kinolin és 2,91 ml (18,2 millimol) N,N-dietil-ar ilin 29 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,40 ml (33,6 millimol) acetil-kloridot, és az elegyet egy és egynegyed órán át kevertetjük. Utána —35 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk a 3,6 ml (13 millimol) trifenil-foszfitból 15 ml diklór-metánban készített trifenil-foszfit-klór ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
