186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
25 186303 26 ml (12 millimol) trifenil-foszfitból kiindulva, majd a/, oldathoz —10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,14 g (10 millimol) 7-benzamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert és 1,01 ml (12,5 millimol) piridint. A hűtőfürdőt eltávolítva az elegy hőmérséklete azonnal 0 °C-ra emelkedik. Mintegy 3 perces keverés után az imino-klorid elkezd kikristályosodni. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel kimossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,28 g (hozam : 48,3%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 175 °C. A szűrletet diklór-metánnal hígítjuk, majd híg sósavoldattal és utána nátrium-klorid-oldattal mossuk, kalcium-klorid-dihidráton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyület újabb generációja kikristályosodik, ezt kiszűrjük, dietil-éterrel kimossuk és megszárítjuk. Súlya: 1,72 g (36,4%), össztermelés: 84,7%. NMR-spektrum (deutero-kloroform):=2,20 (s, 3H), 3,43 (ABq, 2H, J=18 Hz), 5,15 (d, 1H, J=5 Hz), 5,37 (s, 2H), 5,75 (d, 1H, J=5 Hz), és 7,2—8,4 (m, ArH) Analízis C22H18N305SCl-re: számított: C 55,99; H 3,84; N 8,90; S 6,79; Cl 7,51, talált : C 56,16 ; H 4,06; N 9,00 ; S 6,54 ; Cl 7,67. 8. példa 7-(l'-Klór-2'-fenoxi-etilidén)-imino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter Az 1. példában leírt módon eljárva trifenil-foszfit -klór-komplexet készítünk 45 ml diklór-metánban, 3,95 ml (15 millimol) trifenil-foszfitból kiindulva, majd az oldathoz hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi -acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Utána az elegyhez —10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,3 ml (15,6 millimol) pirídin 8 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és félórás kevertetés után az elegyhez hozzáadunk 2,1 ml (30 millimol) propilén-oxidot. 10 perces kevertetés után az elegyet 50 ml jeges vízzel kimossuk, kalcium-klorid-dihidráton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajhoz 50 ml dietil-étert adunk, ekkor a termék kikristályosodik. A kivált anyagot kiszűrjük, ily módon 3,44 g (hozam: 68,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 110—111 °C. NMR-spektrum (deutero-kloroform, pentadeutero-piridin):=2,16 (s, 3H), 3,26 (ABq, J=18 Hz), 4,83 (s, 2H), 5,01 (d, 1H, J=5 Hz), 5,28 (s, 2H), 5,52 (széles d, 1H. J=5 Hz) és 6,7—8,2 (m, ArH). 9. példa 7-Amino-3 -metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-hidroklorid előállítása 7-(l'-klór-2'-fenoxi-etilidén)-imino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észteren keresztül Az 1. példában leírt módon eljárva körülbelül 12,3 millimol trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk. Az oldathoz hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 1,01 ml (12,5 millimol) piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet körülbelül negyedórán át —10— —15 °C hőmérsékleten kevertetjük, hozzáadunk 2,1 ml (30 millimol) propilén-oxidot, majd negyedórával később 25 ml jeges vízzel gyorsan kimossuk, kalcium-klorid-dihidráton megszárítjuk (5 perc), és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert, 11 g súlyú, sűrű olajat feloldjuk 25 ml szén-tetrakloridban, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olaj az NMR-vizsgálat szerint csak trifenil-foszfáttal szennyezett, cím szerinti imino-klorid. NMR-spektrum (szén-tetraklorid):=3,4 (ABq, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,45 (s, 2H) és 6,7—8,4 (m, ArH). A fenti, tisztítatlan imino-kloridot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt, majd sósavgázt vezetünk bele. A reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 20 °C-ról körülbelül 30 °C-ra emelkedik. Az elegyet 2 órán át hűtőfürdőben kevertetjük, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk ; ily módon 3,58 g (hozam: 92,7%) közel színtelen, kristályos 7-amino-3- -metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 180—181 °C. NMR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid): 8= =3,67 (széles s, 2H), 5,0 (d, 1H, J=5 Hz), 5,35—5,53 (m, 6H) és 7,6—8,4 (m, ArH). 10. példa 7-Amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benz-il)-észter-hidroklorid 4,1 ml (44 millimol) izobutanol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,89 g (8 millimol), az 1. példában leírt módon nyert 7-(l'-klór-2'-fenil-etilidén)-imino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert. Az oldatba közepes sebességgel egy és egynegyed percig sósavgázt vezetünk, ekkor a cím szerinti észter-hidroklorid kocsonyás csapadék formájában kezd kiválni. Mivel az elegy nem keverhető, hozzáadunk 40 ml diklór-metánt. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a terméket kiszűrjük, ily módon 2,52 g (hozam: 81,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 183,5 °C. A szűrletet sósavgázzal kezelve további 0,47 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 183,5 °C. Az alkoholízis össztermelése: 96,8%. NMR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) : 8=2,21 (s, 3H), 3,65 (ABq, 2H, J=16 Hz), 5,18 (q, 2H, J=4 Hz, 6-laktám-H), 5,41 (s, 2H), és 7,6—8,4 (m, ArH). 11. példa 7-Amino-3-metil-3 -cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-hidroklorid A ) 7 -Fenoxi-acetamido-3-metil-3 -cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
