186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
27 186303 Trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk oly módon, hogy 2,89 ml (11 millimol) trifenil-foszfit 50 ml diklór-metánnal készült oldatába —15 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, majd ehhez az oldathoz hozzáadunk 5,02 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nítro-benzil)-észtert és 0,85 ml (11,5 millimol) piridint. Az elegyet 1 órán át —10-----15 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 6,0 ml (64,8 millimol) izobutanolt. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy a reakcióelegy körülbelül 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen. A cím szerinti észter-hidroklorid az első negyedórában elkezd kikristályosodni. A kivált terméket kiszűrjük, diklór-metánnal kimossuk és megszárítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában összesen 3,55 g (hozam: 92%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 189 °C. B) 7-Heptanoil-amído-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nítro-benzil)-észterből kiindulva Mindenben a fenti A) pontban leírt módon eljárva, de kiindulási anyagként 4,61 g (10 millimol) 7-heptanoil-amido-3-metiI-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert használva hófehér, kristályos anyag formájában összesen 6,32 g (hozam : 93,8%) észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 188,5 °C (bomlik). C) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva, tetrahidro-furánban mint oldószerben Trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk oly módon, hogy 11 millimol trifenil-foszfit tetrahidro-furánnal készült oldatába —10 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk. Az ily módon nyert oldathoz hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 0,95 ml (11 millimol) piridint. A reakcióelegyet 1 órán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 órán át kevertetjük. Ezután hozzáadunk 6,0 ml (65 millimol) izobutanolt, és az elegyet további 2 órán át kevertetjük. A kivált terméket kiszűrjük, tetrahidro-furánnal kimossuk és megszárítjuk. Ily módon összesen 3,03 g (hozam: 78,5%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 151—153 °C (bomlik). D) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva, acetonitrilben mint oldószerben Trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk oly módon, hogy körülbelül 11 millimol trifenil-foszfit 45 ml acetonitrillel készült oldatába —10 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk. Az ily módon nyert oldathoz —10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 0,95 ml (11 millimol) piridint. Az elegyet 2 órán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és további 2 órás kevertetés után hozzáadunk 6,0 ml (65 millimol) izobutanolt. Beoltásra a termék kikristályosodik. Az elegyet 1 órán át kevertetjük, a terméket kiszűrjük, acetonitrillel kimossuk és megszárítjuk. Ily módon összesen 2,55 g (hozam: 66,1%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op, : 184 °C (bomlik). E) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva, etil-acetátban mint oldószerben \ fenti DJ pontban leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a trifenil-foszfit-klór komplex előállítását és az amid-hasítást etil-acetátban mint oldószerben végezzük el. Össztermelés : 2,48 g (hozam : 64,2%), op : 177—179 °C (bomlik). F) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva, trisz-(o-tolil)-foszfit-klór-komplex segítségével Trisz-(o-tolil)-foszfit-klór komplexet készítünk az alábbi módon : 45 ml diklór-metánhoz hozzáadunk 3,91 g (11 millimol) trisz-(o-tolil)-foszfitot, és az oldatot —45 "C hőmérsékletre hűtjük, nitrogénatmoszférában. Ezután maradandó sárga színig klórgázt vezetünk az oldatba, majd ezt a sárga színt további, körülbelül 0,5 millimol trisz-(o-tolil)-foszfit hozzáadásával eltüntetjük. Utána az oldathoz hozzáadunk 4,84 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3 -metil-3 -cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert és 1,0 ml (12,5 millimol) piridint. A hőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet másfél órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 5,1 ml (55 millimol) izobutanolt. Vízmentes sósavgázt vezetünk az elegybe, 5 perccel ezután a termék elkezd az elegyből kikristályosodni. Másfél óra múh a a kivált anyagot kiszűrjük, 25 ml diklór-metánnal kimossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Össztermelés: 3,46 g (hozam: 89,6%), op. : 184 °C (bomlik). G) 7-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterböl kiindulva, bázisként divinil-benzol és vinil-piridin kopolimerjét használva 50 ml diklór-metánban mint oldószerben, —10 °C hőmérsékleten trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk oly módon, hogy először klórgázt vezetünk az oldószerbe, majd a gázbevezetéssel egyidejűleg olyan ütemben adagoljuk hozzá a trifenil-foszfitot, hogy közben az oldat sárga színe megmaradjon. Amikor már majdnem az összes trifenil-foszfitot beadagoltuk, a klórgáz bevezetését megszüntetjük, és az oldat elszíntelenedéséig további trifenil-foszfitot adunk hozzá. Összesen 3,0 ml (11,4 millimol) trifenil-foszfitot használunk. Az így nyert oldathoz hozzáadunk először 5,0 g (10,3 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd közvetlenül ezután 5,0 g, divinil-benzolból és vinil-piridinből készült kopolimert. Utána eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a polimert kiszűrjük és körülbelül 20 ml diklór-metánnal kimossuk. A szürethez 6,0 ml (64,8 millimol) izobutanolt adunk, majd körülbelül 2 percig sósavgázt vezetünk bele. Körülbelül 3 perccel később a várt észter-hidroklorid elkezd kikristályosodni. 1 óra múlva a terméket kiszűrjük, diklór-metánnal kimossuk és megszárítjuk. Ily módon összesen 2,98 g (hozam: 75%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 183 °C (bomlik). 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
