186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
21 186303 22 Továbbá a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a karboxilcsoport védésére előnyösen p-nitro-benzil-észtercsoportot használunk, mert a termékként keletkező p-nitro-benzil-észter hidrokloridja kristályos anyag, és így könnyen és igen tiszta állapotban nyerjük a kívánt észtert. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban a magmágneses rezonancia spektrosz kópiái méréseket NMR-rövidítéssel említjük. Az NMR- méréseket Varian Associates T—60 spektrométeren végeztük, belső standardként tetrametil-szilánt használva A kémiai eltolódás értékeket a -skálán, ppm egységek ben, a kapcsolási állandókat (J) pedig Hz (ciklus per másodperc) egységekben adjuk meg. 1. példa 7-(l'-Klór-2'-fenil-etilidén)-imino-3-metil-3-cefem-4--karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 50 ml diklór-metánba —15 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, és ezzel egyidejűleg hozzácsepegtetünk 3,2 ml (12,3 millimol) trifenil-foszfitot. A klórt és a trifenil-foszfitot olyan sebességgel adagoljuk, hogy a párhuzamos adagolás során az elegyben állandóan észlelhető legyen a klór halványsárga színe. Közvetlenül a trifenil-foszfit-beadagolásának vége előtt a klórgáz bevezetést leállítjuk, és a trifenil-foszfit adagolást addig folytatjuk, míg a klór színe el nem tűnik. Ezután úgy adunk további klórt és trifenil-foszfitot az elegyhez, hogy ez utóbbi utolsó cseppje eltüntesse a klór színét. Az ily módon előállított trifenil-foszfit-klór kinetikus komplex oldatához —15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,68 g (10 millimol) 7-fenil-acetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 12 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,01 ml (12,5 millimol) piridin 4 rr l diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet további negyedórán át —10-----15 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 2,1 ml propilén-oxidot. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, további negyedórás keverte tés során az elegy 0 °C hőmérsékletre melegszik. Az elegyet 25 ml vízzel mossuk, kalcium-klorid-dihidrá - ton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert terméket 6 csepp propilén-oxidot tartalmazó 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon hófehér kristályok formájában 4,58 g (hozam: 94,2%) cím szerinti vegyi - letet nyerünk, op. : 132—133 °C. NMR-spektrum (deutero-kloroform, pentadeutero-piridin):=2,18 (s, 3H), 3,37 ABq, 5,5 (d, 1H, J= =5 Hz), 7,3 (s, 5H, ArH) és 7,4—8,4 (m, 4H, ArH). Analízis C23H20N3O5SCl-re : számított: C 56,35 ; H 4,15 ; N 8,65 ; S 6,60; Cl 7,30 talált: C 56,60; H 4,25 ; N 8,83 ; S 6,49; Cl 7,07. 2. példa 6-(l'Klór-2'-fenil-etilidén)-imino-penicillánsav-(2',2',-2'-triklór-etil)-észter Az 1. példában leírt módon eljárva elkészítjük körülbelül 12,3 millimól trifenil-foszfit-klór komplex 45 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd ehhez az oldathoz —30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,66 g (10 millimol) 6-fenil-acetamido-penicillánsav-(2',2',2'-triklór-etil)-észtert, és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Utána az elegyhez 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,01 ml (12,5 millimol) piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát, és —20-----30 °C hőmérsékleten további negyedórán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyben esetleg jelenlévő klórozószer és sósav elbontására hozzáadunk 2,1 ml propilén-oxidot, és hagyjuk az elegyet negyedóra alatt körülbelül 0 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet 25 ml jeges vízzel mossuk, és kalcium-klorid-dihidrá ton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékként nyert, 11 g súlyú olajhoz 1 ml dietil-étert adva a termék kikristályosodik. A kikristályosodott termékhez hozzáadunk 4 csepp propilén-oxidot tartalmazó 25 ml dietil-étert, a szuszpenziót 5 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a fehér színű, kristályos terméket kiszűrjük, dietil-éterrel kimossuk, és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 2,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 84—85,5 °C. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként nyert, 12 g súlyú szuszpenzióhoz hozzáadjuk 10 ml dietil-éter és 10 ml hexán elegyét. Ily módon további 1,06 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Össztermelés: 74%. NMR-spektrum (szén-tetraklorid) : = 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 5,3 (d, 1H, J=4 Hz), 3,93 (d, 1H, J=4 Hz), és 7,3 (s, 5H). Analízis C j sH i8N203SCl4-re : számítotté :C 44,65 ; H 3,75 ; N 5,78 ; S 6,62 ; Cl 29,29, talált : C 44,76 ; H 3,84 ; N 5,90 ; S 6,71 ; Cl 29,06. 3. példa 7-(l'-Klór-2'-fenoxi-etilidén)-imino-3-klór-3-cefem-4--karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter Az 1. példában leírt módon eljárva elkészítjük körülbelül 12,3 millimol trifenil-foszfit-klór komplex 45 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd ehhez az oldathoz — 15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,04 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3 -klór-3 -cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Közvetlenül ezután az elegyhez negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 1,01 ml (12,5 millimol) piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az elegyet további negyedórán át —10-----15 °C hőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 2,1 ml propilén-oxidot, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy az elegy körülbelül negyedóra alatt körülbelül 0 °C hőmérsékletre melegedjen. Az elegyet 25 ml jeges vízzel mossuk, kalcium-klorid-dihidrátón megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert sziruphoz 50 ml dietil-étert adva a termék nem kristályosodik ki. A dietil-étert leöntjük a szirupból, és az oldószer maradékát csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 11 g sűrű olajat nyerünk, ezt 25 ml dietil-éter és 25 ml hexán elegyével háromszor kimossuk, majd a maradék sűrű olajat 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
