186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
71 186289 72 0,74 g vízmentes p-toluolszulfonsav és 1,17 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 17,5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyag egy része feloldódik. Az elegyhez egyetlen részletben 0,74 g 2-fluor-imidazolt adunk és az elegyet 2 órán át 90 C°-on keverjük. Az oldószert szobahőmérsékleten lepároljuk, a maradékhoz 20 ml 2 térfogat//,-os vizes ecetsav-oldatot adunk és az elegyet 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 15 ml végtérfogatra bepároljuk, szűrjük és a szűrletet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá. Whatman „Partisii 10” adszorbenst és 80 : 20 : 1 térfogatarányú viz/metanol/ecetsav oldószer-elegyet használunk fel. A terméket további tisztítás céljából acetonnal eldörzsöljük, majd acetonnal és éterrel mossuk. 0,42 g 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk vegyes acetát/p-toluolszulfonát só formájában. A termék kristályvizet tartalmaz. Op. : 160 C° fölött bomlik. NMR-spektrum vonalai (D20): 2,28 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,89 (d. 1H), 4,92 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,42 (d, 1H). 5,70 (d, 1H), 7,08 (s, 2H) ppm. A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő 7-amino-cef-3-em-vegyületekből az 55. táblázatban felsorolt (LXVI) általános képletű vegyületeket : 55. táblázat 31. példa Rl Megjegyzések (c) képletű csoport 1.2, 3 (u) képletű csoport 4,5 (v) képletű csoport 1.6,7 Megjegyzések az 55. táblázathoz: 1. A reakciót 3 órán át 85 C°-on végezzük. 2. A termék tisztítása során az elegy bepárlásakor kapott maradékot desztillált vízben felvesszük, az elegyet szűrjük és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist csontszénnel derítjük, az oldat pH-ját vizes nátriumhidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, majd 2 ml-re bepároljuk. A termék kikristályosodik. 3. A termék 203—220 C°-on olvad bomlás közben. 4. A terméket preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk: adszorbensként Whatman „Partisii 10”-et, eluálószerként 70: 30: 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 5. A kapott dihidrát NMR-spektrumának vonalai (D20+TFA): 3,3 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,92 (d, 1H). 4,26 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,75 (d, 1H). 7,25 (d, 1H) ppm. 6. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk: adszorbensként Whatman „Partisii 10”-et, eluálószerként 90:10:1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. A termék acetonos kezelés hatására kristályosodik. 7. A kapott p-toluolszulfonát só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—t^+CDjCOOD): 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,19 (d. 1H), 4,46 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) ppm. 39,8 mg 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3- -em-4-karbonsav 200 [J.I vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 12 mg l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt, majd közvetlenül ezután 31 jjt.1 48 súly%-os dietiléteres bórtrifluorid-éterát-oldatot adunk. Az átlátszó, sárga oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 2,5 órán át 50 C°-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 900 p.1 víz és 400 jj.1 eluálószer elegyében oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként Whatman „Partisii 10”-et, eluálószerként 80 : 20 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ ecetsav elegyet használunk. Kristályos, szilárd anyagként 7-(imidazol-2-iI)-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk 55%-os hozammal ; a termék azonos a 31. példa szerint kapott vegyülettel. A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő tiolok felhasználásával az 56. táblázatban felsorolt (LXVI) általános képletű vegyületeket : 56. táblázat 32. példa R1 Megjegyzések (w) képletű csoport 1, 2, 3 (z) képletű csoport 4, 5,6 (x) képletű csoport 7, 8, 9, 10 (y) képletű csoport 11. 12, 13 Megjegyzések az 56. táblázathoz: 1. A reakciót 5 órán át 50 C°-on végezzük. 2. A terméket preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk; adszorbensként Whatman „Partisii 10”-et, eluálószerként 60 : 40 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 3.37 mg részlegesen hidráit terméket kapunk; op.: 244 C°. NMR-spektrum vonalai (D20+TFA): 3,03 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,32 (s, 2H) ppm. (Az egyik ß-laktám-proton rezonanciáját 4,6—4,8 ppm-nél a víz rezonanciája részben elfedi.) 4. A reakciót 50 C°-on 3 órán át végezzük. 5. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk ; adszorbensként Whatman „Partisii 10”-et, eluálószerként 75 : 25 : 1, majd 60 : 40 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 6.51 g hidráit terméket kapunk; op.: 219—220 C° (bomlás). NMR-spektrum vonalai (D20+TFA): 1,50 (d, 6H), 3,6 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,6—5,1 (m. 1H), 5,48 (d, 1H), 6,82 (s, 2H) ppm. (Az egyik p-laktám-proton rezonanciáját a víz rezonanciája zavarja.) 7. A kiindulási anyagként felhasznált 1-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-tetrazol-5-tiolt a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát, 1,25 g nátriumazid és 9 ml víz elegyét 18 órán át vízfürdőn melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 20 ml dietiléterrel extraháljuk, majd 20 ml etilacetát jelenlétében tömény sósavoldattal pH=2-re savanyítjuk. Az etilacetátos extraktumot magnéziumszulfát fölött szá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 37
