186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
73 186289 74 rítjuk, majd bepároljuk. A kristályos szilárd maradékot petroléterrel (forráspont-tartomány: 60— 80 C°) eldörzsöljük. 1,7 g l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-tetrazol-5-tiolt kapunk; op.: 115—118 C°. 8. A reakciót 1 órán át 50 C°-on végezzük. 9. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk ; adszorbensként Whatman „Partisii 10”-et, eluálószerként 60 : 40 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 10. A terméket 68%-os hozammal kapjuk acetonnal képezett részleges szolvát formájában. NMR-spektrum vonalai (D20+TFA): 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,0 (q. 2H), 5,26 (d, 1H), 6,64 (s, 2H) ppm. 11. A reakciót 2 órán át 40 C°-on, majd 2 órán át 60 C°-on végezzük. 12. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk ; adszorbensként Whatman „Partisii 10”-et, eluálószerként 40 : 60 : 1 térfogatarányú metanol/ víz/ecetsav elegyet használunk. 13. A terméket az oldószer eltávolítása után kristályos állapotban kapjuk 40%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,36 (sz s, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,82 (s, 2H) ppm. 33. példa 0,18 g 3-metiI-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter és 0,14 g 2-fluor-imidazol-hidroklorid 1 ml dimetilformamid és 1 ml acetonitril elegyével készített oldatát 7 órán át 50 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/ metanol elegyet használunk. A kapott olajos terméket metanolban 1 ekvivalens sósavval kezeljük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és a terméket kiszűrjük. 7-(Imidazol-2-il)-amino-3-metil-cef-3- -em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter-hidrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 1,2 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 5,85 (m, 2H), 7,05 (s, 2H) ppm. 34. példa A 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 57. táblázatban felsorolt, R3 helyén hidrogénatomot és R2 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő terc-butilészterekből : 57. táblázat Megjegy-R1 A zések —ch3 (aa) képletű csoport 1,2,3 —ch2ococh3 (ab) képletű csoport 4, 2, 5 Megjegyzések az 57. táblázathoz : 1. A reakciót 3 : 1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben 45 percig végezzük. 2. A terméket diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából dietiléterrel csapjuk ki. 3. A kapott trifluoracetát só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,05 (s, 3H), 3,2— 3,8 (m, 3H), 4,0 (t, 1H), 4,9—5.1 (m, 3H), 5,45 (sz, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) ppm. 4. A reakciót 2 : 1 térfogatarányú trifluorecetsav/toluol elegyben 30 percig végezzük. 5. A kapott hidrobromid/trifluoracetát só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 1,72 (s, 8H), 2,09 (s, 3H), 3,18—4,0 (sz, 6H), 4,7—5,1 (sz, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,9—7,5 (sz, 3H), 8,5 (sz, 1H) ppm. Az első vegyület előállításában felhasználandó kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 21,2 g p-benziloxi-benzaldehid 400 ml metanollal készített, 5 C°-os szuszpenziójába keverés közben 6,1 g nitrometánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 percig 5—10 C°-on keverjük, majd keverés közben 25 ml 5 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot vízzel mossuk és 400 ml etanolból átkristályosítjuk. 18,7 g l-nitro-2-(p-benziloxi-feni!)-etilént kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 5,2 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,45 (s, 5H), 7,85 (d, 2H), 8,15 (s, 2H) ppm. 1,275 g, a fentiek szerint kapott nitroetilén 30 ml metanollal készített szuszpenzióját 3 ekvivalens hidroxilamin (a hidrokloridból felszabadított bázis) és 10 ml metanol elegyéhez adjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 9: 1 térfogatarányú kloroform/etanol elegyben felvesszük. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. l-Hidroxilamino-l-(p-benziloxi-fenil)-2-nitro-etánt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 4,8 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (s, 5H) ppm. 0,56 g, a fentiek szerint kapott nitroetán-származék 30 ml etanollal készített szuszpenzióját Raney-nikkel és 10 súly%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 3 atmoszféra nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot minimális mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetán/dietiléter elegyben oldjuk. Az oldathoz vízmentes metanolos sósavoldatot adunk. 1,2-Diamino-l-(4-hidroxi-feniI)-etán-hidroklorid válik ki. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,0 (d, 2H) ppm. A fentiek szerint kapott diaminból felszabadítjuk a bázist, majd a 14. példa második részében ismertetett módon 3-metil-7-dibrómmetilénamino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészterrel reagáltatjuk. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 97, 5 : 95 és 10 : 90 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyeket használunk. 3-Metil-7-[4-(4- -hidroxi-fenil)-2-imidazolin-2-il]-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 1,45 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,2—3,75 (m, 3H), 4,0 (t. 1H), 4,9—5,15 (m, 3H), 5,55 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) ppm. A második vegyület előállításában felhasználandó kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 93 mg 3-acetoximetil-7-(5-aminometil-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 2 ml dioxánnal és 3 ml metanollal készített, 20 C°-os oldatához 30 mg dimetoxi-hexahidro-lH-azepin-l-il-metánt, majd trietilamint adunk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 38
