186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
67 186289 68 5. A kapott trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg) : 2,07 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,0—4,0 (m, 2H), 4.7 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,65—7,45 (m, 7H) ppm. A fenti reakciókban felhasznált kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő : 6 g l-amino-2-nitro-4-cianometil-benzol 100 ml etanollal készített oldatát 3,6 g 10 súly%-os palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében 1,5 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott l,2-diamino-4- -cianometil-benzolt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 1,03 g l,2-diamino-4-cianometil-benzolhoz lassú ütemben 7 ml tömény kénsavat adunk. Az elegyet 90 percig 90 C°-on tartjuk, majd 50 ml jeges vízbe öntjük és nátriumhidroxiddal pH=8-ra lúgosítjuk. A hűtés hatására kivált csapadékot eltávolítjuk és a vizes fázist szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal extraháljuk. Az extraktumokat betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1—8 : 2 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyeket használunk. 0,65 g l,2-diamino-4-karbamoilmetil-benzolt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. Ezután az 1. példa utolsó részében ismertetett reakciót hajtjuk végre a megfelelő orto-fenilén-diaminokból és 7-dibrómmetilénamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsav-terc-butilészterből kiindulva. A (LXXVII) általános képletű vegyületek terc-butilésztereit kapjuk. A termékeket az 53. táblázatban soroljuk fel. 53. táblázat R® Megjegyzések —CN 1,2, 3,4 —conh2 1, 5, 6, 7, 8 Megjegyzések az 53. táblázathoz: 1. A reakciót vízmentes tetrahidrofuránban végezzük. 2. A reakciót 5 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 3. A terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélenkromatografáljuk,eluálószerként95 :4:1 és 97 :2,5 : 0,5 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ ecetsav elegyet használunk. 4. A termék 116 C°-on olvad bomlás közben. NMR- spektrum vonalai (CD3OD) : 1,53 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,38 és 3,67 (q, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,72 és 5,06 (q, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,8—7,4 (m, 3H) ppm. 5. A reakciót 20 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 6. A 3. megjegyzésben közöltek szerint járunk el, de 93 : 5 : 7 térfogatarányú oldószer-elegyet használunk. 7. A terméket további tisztítás céljából metanolos oldatából dietiléterrel kicsapjuk. 8. Infravörös spektrum sávjai (KBr) : 1780, 1720, 1660, 1575 cm'1. 28. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 7-(imidazol-2-il)-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészterből indulunk ki. A reakciót 3: 1 térfogatarányú anizol/trifluorecetsav elegyben * 1 órán át szobahőmérsékleten végezzük. A képződött trifluoracetát-sóból felszabadítjuk a bázist. A terméket minimális mennyiségű diklórmetán/metanol elegyben oldjuk, majd éter és hexán elegyével kicsapjuk. A kapott 7-(imidazol-2-il)-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg+CFjCOOD) : 2,0 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,2 (s, 2H) ppm. A fenti reakcióban felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 0,174 g 7-(l-hidroxi-2-imidazolin-2-il)-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter (a 13. példában ismertetett módszerrel előállított termék) 1,5 ml diklórmetánnal készített —40 C°-os oldatához 98 mg 2-fluor-l-metil-piridínium-p-toluolszulfonátot, majd 147 fxl frissen desztillált trietilamin és 1 ml vízmentes diklórmetán elegyét adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át —40 C°-on tartjuk, majd 90 |zl trifluorecetsavat adunk hozzá. Az elegyet diklórmetánnal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 100 : 0 : 0—92 : 4 : 4 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyeket használunk. 0,105 g 7-(2-imidazolil)-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,0 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,3 (s, 10H) ppm. 29. példa 0,28 g 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-acetoximetilészter és 0,1 g 2-fluor-imidazol-hidroklorid 1 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 2 órán át 60 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. A tisztított terméket metanolban 1 ekvivalens sósavval kezeljük és a kapott oldatból vízmentes dietiléterrel kicsapjuk a hidroklorid-sót. 7-(Imidazol-2-il)-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-acetoximetiIészter-hidrokloridot kapunk. Infravörös spektrum sávjai (KBr): 1780 (széles), 1740 (váll), 1655 (éles) cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CF3COOD): 2,15 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,8 (sz, s, 2H), 5,3 és 5,8 (q, 2H), 7,1 (s, 2H); a további vonalakat elfedi az oldószer, ill. csak gyengén hasadnak fel. A fenti reakcióban kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állíthatjuk elő : 3 g nátriumjodid 6 ml acetonnal készített oldatához 2,17 g klórmetil-acetátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,7 g 3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-7-(lH-tetrazol-l-il)-acetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 6 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át 50 C°-on tartjuk, majd az acetont lepároljuk és a maradékot 200 ml vízbe öntjük. Eldörzsölés után porszerű anyagot kapunk, amit kiszűrünk és éterrel mosunk. A nyers terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 35
