186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
69 186289 70 * diklórmetán/metanol elegyct használunk. A kapott acetoximetil-észter NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6+CD3OD): 2,1 (s. 3H), 2,7 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,2 és 4,7 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,9 (m, 2H), 9,3 (s, 1H) ppm. 2,08 g foszforpentaklorid 12 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 1,93 g kinolint adunk. A kapott szuszpenziót —15 C°-ra hűtjük és a szuszpenzióhoz részletekben 2,63 g, a fentiek szerint előállított acetoximetil-észtert adunk. A fekete színű reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át keverjük és a kapott oldatot nitrogén-atmoszférában 3 g 1,3- -butándiol 5 ml diklórmetánnal készített —15 C°-os oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml diklórmetánt adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük. 1,8 g 7-amino-3- -(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-íl)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-acetoximetilészter-hidrokloridot kapunk. NMR- spektrum vonalai (DMSO—d6 l CD3COOD): 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,2 (sz s, 1H), 5,7 (sz s, 1H) ppm. A bázist a következőképpen szabadítjuk fel: a hidroklorid-sót víz és diklórmetán elegyében szuszpendáíjuk, és a szuszpenziót trietilaminnal pH=8 értékre lúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. 30. példa 54 mg p-toluolszulfonsav-hidrát 1 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 110 mg 2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt adunk és az oldatot előmelegített fürdőn 80 C°-on tartjuk. 5 perc elteltével (amikor a reakcióelegyben 2-fluor-imidazol alakult ki) az elegyhez 110 mg 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-iI)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat adunk, és az elegyet további 2,5 órán át melegítjük. Ekkor az elegyhez újabb 50 mg fluorimidazolt adunk, a melegítést még 30 percig folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet és 25 ml etilacetátot adunk. Az elegyet szűrjük, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 4 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot szűrjük, és a szűrletet Whatman „Partisii 10” töltetlen preparatív nagynyomású rétegkromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként 80 : 20 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket aceton hozzáadásával kristályosítjuk, és a kristályokat acetonnal és dietiléterrel mossuk. 15 mg 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(l,3,4-tiadiazoI-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,52 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s, 1H) ppm. Amennyiben a fenti eljárásban kiindulási anyagokként 4-karboxi-2-fluor-l-trifeniImetil-imidazolt vagy 4-etoxikarbonil-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt és 3- -acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat használunk fel, az 54. táblázatban felsorolt (LXXVIII) általános képletű vegyületeket kapjuk : 54. táblázat Rf Megjegyzések —COOC2Hj 1,2 —COOH 3,4 Megjegyzések az 54. táblázathoz : 1. A terméket nagynyomású rétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 74 : 25 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 2. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^) : 1,22 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,32—3,61 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,56— 4,93 (q. 2H), 5,14 (d, 1H), 5,67 (q, 1H), 7,01 (d, 1H), 7.28 (s, 1H) ppm. 3. A terméket nagynyomású rétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 76,5 : 12,5 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,03 (s, 3H), 3,43—3,6 (q, 2H), 4,72—5,0 (q, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,24 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagokként felhasznált imidazol-származékokat a következőképpen állíthatjuk elő : 4,45 g 2-fiuor-imidazol 100 ml diklórmetán és 7,93 ml trietilamin elegyével készített oldatához 14,4 g trifenilmetil-kloridot adunk és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot éterrel és metanollal eldörzsöljük. 13,6 g 2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt kapunk; op.: 182—185 C°. 3.28 g 2-fluor-l-trifenilmetil-imidazol 33 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában, —75 C°-on 10 ml 1,93 mólos pentános t-butillítium-oldatot (=2 ekvivalens t-butillítium) adunk. Az elegyet 3 órán át —75 C°-on keverjük, majd lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, 2 n vizes sósavoldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és az éteres fázist argon atmoszférában bepároljuk. 2,2 g 4-formil-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt kapunk; op.: 177— 179 C°. 356 mg 4-formil-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazol 5 ml etanollal és 3 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,37 g ezüstnitrát és 0,5 ml víz elegyét adjuk, majd az elegybe 5 ml káliumhidroxid-oldatot (2,1 g káliumhidroxid 35 ml vízzel készített oldatának 5 ml-es részlete) csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. 261 mg 4-karboxi-2-fluor-I-trifenilmetil-imidazolt kapunk fehér, szilárd termékként. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 7,0—7,68 (m, 16H), 11,5—12,5 (sz, 1H) ppm. 280 mg 4-karboxi-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazol 0,75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában 0,112 ml l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5-ént, majd 0,069 ml etiljodidot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sárga, habszerű termékként 185 mg 4-etoxikarbonil-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDClj) : 1,38 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,0—7,5 (m, 16H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 36
