186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
65 186289 66 teltével az elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot 2 n vizes sósavoldattal, majd 5 vegyes %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etilacetát/ciklohexán elegyet használunk. 2,1 g terméket kapunk. 6. 1,8 g, az 5. megjegyzés szerint kapott termék 30 ml etanollal készített oldatát 0,1 g platinaoxid katalizátor jelenlétében 1,5 órán át atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,4 g orto-fenilén-diamin-származékot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 7. Az 5. megjegyzésben közöltek szerint járunk el, azonban N-(terc-butoxikarbonil)-DL-feniI-glicin helyett N-(terc-butoxikarbonil)-glicint használunk fel. 8. 2 g, a 7. megjegyzés szerint előállított termék. 15 ml tetrahidrofurán és 30 ml etanol elegyét 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet betöményitjük. A kapott 1,5 g viszkózus, olajos terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. Ezután az 1., 5. vagy 10. példa utolsó részében közöltek szerint járunk el. A megfelelően szubsztituált orto-fenilén-diaminok és 7-dibrómmetilénamino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter vagy -terc-butilészter reakciójával kapott (LXXVI) általános kép- Ietű vegyületeket, valamint az egyik származék továbbalakításával kapott terméket az 51. táblázatban soroljuk fel. 51. táblázat R° Rc Megjegyzések —NH—CO—OC4H9‘ —CHPh2 1, 2, 3, 4-n3 —CHPh2 5, 2, 6, 7 —NHCOCHj —CHPh2 8,9 —NH—CO—CH(C6Hj)— —NH—COOC4H9‘ —CHPh2 1, 2, 3, 10 —NH—CO—CH2—NH— 1. 11, 12, —COOC4H9* t—C4H9 13, 14 Megjegyzések az 51. táblázathoz: 1. A reakciót vízmentes tetrahidrofuránban végezzük. 2. A reakciót 20 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 3. A terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten és nyomáson kromatografáljuk, eluálószerként 98 : 1,3: 0,7 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ ecetsav elegyet használunk. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,4 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,64 (m, 2H). 4,13 (m, 2H), 4,66 és 4,92 (q, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,2—7,6 (m, 13H) ppm. 5. A reakciót 1:10 térfogatarányú metanol/tetrahidrofurán elegyben végezzük. 6. A 3. megjegyzésben ismertetett tisztításhoz 995 :4:1 térfogatarányú oldószer-elegyet használunk fel. 7. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,0 (s, 3H), 34 3.7 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,71—4,97 (q, 2H), 5,37— 6,0 (q, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,1—7,6 (m, 13H) ppm. 8. A 7. megjegyzés szerint kapott 0,47 g termék 20 ml etanol és 10 ml dioxán elegyével készített oldatához 0,2 g platinaoxidot adunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az elegyet bepároljuk. 0,42 g közbenső terméket (Re=NH2, Rc=CHPh2) kapunk. A kapott közbenső terméket vízmentes diklórmetánban oldjuk, és az oldathoz 1 ekvivalens ecetsavanhidridet adunk. A reakciót szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában végezzük. A reakcióelegyet a 6. megjegyzésben közöltek szerint dolgozzuk fel, és a végterméket további tisztítás céljából diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából dietiléterrel kicsapjuk. 9. Termékként a A2- és a A3-izomer elegyét kapjuk. A A3-izomer NMR-spektrumának vonalai (DMSO—de): 1,87 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,67 (m. 2H), 4,3 (q, 2H), 4,7 és 4,93 (q, 2H), 5,35 és 5,90 (q, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,4 (s, 13H), 8,35 (m, 1H) ppm. 10. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,36 (s, 9H), 1,90—1,98 (2s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,68 és 4,93 (q, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,30 és 5,88 (q, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,1—7,5 (m, 18H), 8,45 (m, 1H) ppm. 11. A reakciót szobahőmérsékleten 7 órán át végezzük. 12. A 3. megjegyzésben közöltek szerint járunk el, de 990 : 5 : 5 térfogatarányú oldószer-elegyet használunk. 13. A terméket további tisztítás céljából minimális mennyiségű diklórmetán/metanol eleggyel készített oldatából dietiléterrel kicsapjuk. 14. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 1,35 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 4,3 (dd, 2H). 4,63 és 4,94 (q, 2H), 5,2 és 5,85 (q, 2H), 6,7—7,1 (m, 4H), 8,05 (m, 1H) ppm. 27. példa Az 1. vagy a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 52. táblázatban felsorolt (LXXVII) általános képletű vegyületeket a megfelelő terc-butilészterekből : 52. táblázat RB Megjegyzések —CN 1, 2, 3 —CONH2 4, 2, 5 Megjegyzések az 52. táblázathoz: 1. A reakciót 1 : 1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben 2,25 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 2. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetán és metanol elegyében oldjuk és a terméket dietiléterrel kicsapjuk. 3. A kapott trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 2,03 (s, 3H), 3,42 és 3,67 (q, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,71 és 5,01 (q, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,90—7,45 (m, 3H) ppm. 4. A reakciót trifluorecetsavban 1,5 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
