186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
63 49. táblázat 186289 64 Rc Megjegyzések —NH, 1,2, 3,4-Nj 5, 6, 7 —NHCOCHj 5, 6, 8 —NHCO—CH(NH2)—Ph 1. 2, 3, 9 —NHCOCH2NH2 10, 2, 6, 11 Megjegyzések a 49. táblázathoz : 1. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük. 2. A reakciót szobahőmérsékleten 20—40 percig végezzük. 3. A termék tisztítása során a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk, és az oldatból dietiléterrel kicsapjuk a terméket. 4. A kapott bisz(trifluoracetát)-hidrát NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m. 2H), 4,68 és 5,01 (q, 2H), 5,22 és 5,85 (q. 2H), 7,4—7,7 (m, 3H) ppm. 5. A kiindulási difenilmetilészter anizolos oldatát 0 C°ra hűtjük, az oldathoz trifluorecetsavat adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és fél órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. 6. A termék tisztítása során a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű diklórmetán és metanol elegyében oldjuk, és az oldatból dietiléterrel kicsapjuk a terméket. 7. A kapott trifluoracetát só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg) : 2,1 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,8 és 5,11 (q, 2H), 5,33 és 5,87 (q, 2H). 7.0— 7,5 (m, 3H) ppm. 8. A kapott trifluoracetát só NMR-spektrumának vonalai (CDjCOOD+DMSO—dg): 1,88 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,48 és 3,6 (q, 2H). 4,3 (s, 2H), 4,7 és 5,05 (q, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,90—7,4 (m, 3H) ppm. 9. Infravörös spektrum sávjai (KBr) : 1775,1670 cm- ’. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,02 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,17—4,4 (m, 2H), 4,7 és 5,05 (q, 2H), 4,90 (s, 1H). 5,18 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,7—7,6 (m, 8H), 8,65 (m, 1H) ppm. 10. A reakciót trifluorecetsavban végezzük. 11. A kapott bisz(trifluoracetát) só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg+CDjCOOD): 2,05 (s, 3H), 3.0— 4,0 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 4,37 (m, 2H), 4,7 és 5,0 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,8—7,3 (m, 3H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagok előállítása során először az 50. táblázatban felsorolt (LXXV) általános képletű szubsztituált orto-fenilén-diamin-származékokat állítjuk elő : 50. táblázat Re Megjegyzések —NH—COOC4IV 1 —NH—CO—CH(C6H;)—NH— —COOQH,1 2, 4, 5, 6-n3 2,3 —NH—CO—CH2NH—COOC4H9t 2, 4, 7. 8 Megjegyzések az 50. táblázathoz: 1.0,5 g l-amino-2-nitro-4-ciano-benzol 20 ml tetrahidrofuránnal készített 10 C°-os oldatához keverés közben 6 ekvivalens B2H6 tetrahidrofurános oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 órán át keverjük. Ezután az elegyhez metanolt és metanolos sósavoldatot adunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz 10 vegyes%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 0,35 g l-amino-2-nitro-4-aminometil-benzolt kapunk. A kapott termék 10 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához keverés közben 0,258 g 2-(terc-butoxikarboniloxi-amino)-2-fenii-acetonitrilt adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, és a maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 90: 10 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. l-Amino-2-nitro-4-(terc-butoxikarbonilaminometil)-benzolt kapunk. 0,2 g így kapott terméket tetrahidrofurán és etanol elegyében, 10 súly/ó-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. 0,18 g l,2-diamino-4-(terc-butoxikarbonilaminometil)-benzolt kapunk. 2. 20 g 3,4-dinitro-benzilalkohol és 15,4 ml trietilamin diklórmetánnal készített 0 C°-os oldatához 8,5 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on tartjuk, majd hideg vízzel és hideg vizes 2 n sósavoldattal mossuk, végül 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 25,5 g olajos terméket kapunk. Infravörös spektrum sávjai (film): 1550, 1370, 1360, 1180 cm-1. 3. 3 g, a 2. megjegyzés szerint előállított termékhez 15 ml dioxánt, 5 ml vizet és 0,85 g nátriumazidot adunk és az elegyet 1,5 órán át 35—40 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük és 12 ekvivalens titántrikloridot adunk hozzá vizes oldat formájában. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, vákuumban betöményítjük és a koncentrátumot 0 C°-on tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A titándioxidot kiszűrjük, a szűrletet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Nyers l,2-diamino-4-azidometil-benzolt kapunk. Infravörös spektrum sávjai (film): 3300—3450, 2100 cm"1. 4. Nyomásálló lombikba 10 g, a 2. megjegyzés szerint előállított terméket és 400 ml, ammóniával telített metanolt mérünk be, és a szuszpenziót 20 órán át 0 C°-on rázzuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a koncentrátumhoz 0 C°-on 12 vegyes %-os dietiléteres sósavoldatot adunk. A kivált terméket leszűrjük és dietiléterrel mossuk. 5,2 g 1,2- -dinitro-4-aminometii-benzol-hidrokIoridot kapunk. A só vizes oldatát pH = 10-re lúgosítjuk, majd a szabad bázist etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot káliumkarbonát fölött szárítjuk, és az oldószer lepárlásával elkülönítjük a bázist. 5.1,2 g, a 4. megjegyzés szerint előállított szabad bázist 1,5 g N-(terc-butoxikarbonil)-LD-feniI-gIicin, 10 ml vízmentes diklórmetán, 15 ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,5 g l-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin elegyéhez adunk keverés közben. 1,5 óra el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
