186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
61 186289 62 Megjegyzések a 46. táblázathoz: 1. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük. 2. A reakciót szobahőmérsékleten 1,15—2,5 órán át végezzük. 3. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot minimális mennyiségű metanol/diklórmetán elegyben oldjuk, és a terméket dietiléterrel kicsapjuk. 4. A kapott bisz(trifluoracetát)-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 2,06 (s, 3H). 5,15—5,60 (q, 2H), 6,6—7,2 (m, 2H) (az oldószer vonalai két proton vonalait elfedik) ppm. 5. A kapott bisz(trifluoracetát)-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg): 2,02 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,75— 5,05 (q, 2H), 5,25—5,78 (q, 2H), 6,5—7,3 (m, 3H) ppm. 6. Két vegyület képződik, amelyek közül a 3. megjegyzésben ismertetett tisztítási eljárással csak egyet különítünk el. 7. A kapott trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 2,1 (s, 6H), 3,4 (m, 2H), 4,76— 5,08 (q, 2H), 5,27—5,90 (q, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,84 (s, 1H) ppm. A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő : Először megfelelő 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav-terc-butilészter-p-toluolszulfonátokat a 24. példában közöltek szerint 2-klór-5-nitro-benzimidazollal reagáltatjuk. A 47. táblázatban felsorolt (LXXIII) általános képletű vegyületeket kapjuk. 47. táblázat R‘ Megjegyzés —ch3 í —CH2OCOCH3 2 Megjegyzések a 47. táblázathoz : 1. A terméket alacsony hőmérsékleten végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30: 70: 0,2 térfogatarányú diklórmetán/etilacetát/metanol elegyet használunk. A 2-klór-5-nitro-benzimidazol maradékának eltávolítása céljából a termékhez diklórmetánt adunk, és az elegyet szűrjük. A termék NMR-spektrumának vonalai (CDCl3+CD3OD): 1,55 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,2—8,5 (m, 3H) ppm. 2. A terméket alacsony hőmérsékleten végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70: 30 térfogatarányú diklórmetán/etilacetát elegyet használunk. A 2-klór-5-nitro-benzimidazol fölöslegének eltávolítása céljából a termékhez diklórmetánt adunk, az elegyet szűrjük, és a szerves fázist bepároljuk. A termék infravörös spektrumának sávjai (KBr): 1770, 1720, 1585 cm-1. Ezután a nitro-csoportot amino- vagy acetilaminocsoporttá alakítjuk. A (LXXI) általános képletű vegyületek terc-butilésztereit kapjuk. A termékeket a 48. táblázatban soroljuk fel : 48. táblázat R* Rl Megjegyzés —nh2 —ch3 í —nh2 —ch2ococh3 2 —NHCOCHj —ch2ococh3 3 Megjegyzések a 48. táblázathoz : 1. A terméket a következőképpen állítjuk elő: 0,21 g 3-metil-7-(5-nitro-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 3 ml tetrahidrofuránnal és 3 ml metanollal készített, 0 C°-os oldatához 6 ekvivalens titántrikloridot adunk 15 vegyes %-os vizes oldat formájában. Az elegyhez 0,756 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, majd az elegy pH-ját 10 vegyes %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 97 :1,5 :1,5 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 5,15—5,75 (q, 2H), 6,2—6,9 (m, 3H) ppm; két proton vonalait elfedik az oldószer vonalai. 2. A terméket az 1. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 3-acetoximetil-7- -(5-nitro-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészterből indulunk ki. A terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 97 : 2:1—78 :14 :8 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyeket használunk. A termék NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d^: 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d. 1H), 6,1—6,9 (m, 3H) ppm. 3. A terméket a következőképpen állítjuk elő: 0,521 g 3-acetoximetil-7-(5-amino-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 100 ml diklórmetánnal és 2 ml ecetsavval készített oldatához 1 ekvivalens ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet rövid ideig 0 C°-on keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot —20 C°-on szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 96: 2: 2 térfogatarányú diklórmetán/ metanol/ecetsav elegyet használunk. A termék NMR- spektrumának vonalai (DMSO—d6): 1,55 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,9 (m, 2H). 5,2—5,6 (q, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 9,6 (m, 1H) ppm. 26. példa Az 1. vagy a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 49. táblázatban felsorolt (LXXIV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (LXXVI) általános képletű difenilmetil- vagy terc-butil-észterekből : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
