186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
59 186289 60 gokat az 1., 5. vagy 10. példa utolsó részében közölt eljárással (a megfelelően helyettesített orto-fenilén-diamin és a megfelelő 7-dibrómmetilénamino-3-szubsztituált-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter vagy -terc-butilészter reakciójával) állíthatjuk elő. A 45. táblázatban felsorolt (LXXII) általános képletű vegyületeket kapjuk. 45. táblázat R1 R* Rc Megjegyzések (c) képletű csoport —OH —CHPh2 1,2, 3,4,5 —CH2OCOCH3 —COOC4H9-t t-C4H9 1,6, 3,7,8 —CH2OCOCHj —F —CHPh2 1,6, 3,7,9 —CH2OCOCH3-cf3 —CHPh2 1, 6, 3, 10, 11 —ch2ococh3 —ch2oh —CHPh2 1, 2, 3, 12, 13 Megjegyzések a 45. táblázathoz : 1. A reakciót vízmentes tetrahidrofuránban végezzük. 2. A reakciót 1 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 3. A terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk. 20 4. Eluálószerként 98 : 2 térfogatarányú diklórmetán/ metanol elegyet használunk. 5. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 3,7 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,4—6,7 (m, 3H), 6,95 (s, 1H). 7,2—7,6 (m, 10H). 25 8,7 (m, 1H) ppm. 6. A reakciót 20 órán át szobahőmérsékleten végezzük. 7. Eluálószerként 98 : 1 : 1 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. 8. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1,5 (2s. lßH), 30 2,1 (s, 3H), 3,35—3,84 (q, 2H), 4,65—5,15 (q, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (m, 2H) ppm. 9. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,95 (s, 3H), 3,58—3,78 (q, 2H), 4,68—4,86 (q, 2H), 5,34—5,92 35 (d, 2H), 6,96 (s. 1H), 7,0—7,6 (m, 13H), 8,48 (m, 1H) ppm. 10. Eluálószerként 8 : 2—7 : 3 térfogatarányú diklórmetán/etilacetát elegyeket használunk. 11. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) ; 1,95 (s, 3H), 40 3,48—3,73 (q, 2H), 4,66—4,92 (q, 2H). 5,3—6,0 (q, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (m, 1H) ppm. 12. Eluálószerként 96:2:2—91:6:3 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyeket használunk. 13. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) : 1,97 (s, 3H), 45 3,50—3,74 (q, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,65—4,9 (q, 2H), 5,1—5,93 (q, 2H), 6,92 (s, 1H), 7.38 (m, 14H) ppm. A reakcióban felhasznált 3,4-diamino-benzol-l-karbonsav-terc-butilésztert a következőképpen állítjuk elő : 3,4 g 3,4-diamino-benzoesav 100 ml dioxánnal és 50 10 ml tömény kénsavval készített, 0 C°-os szuszpenziójához 50 ml izobutilént adunk. Az elegyet nyomásálló reaktorban 20 órán át szobahőmérsékleten rázzuk, majd 200 ml vízbe öntjük. A kapott elegy pH-ját 10-re állítjuk, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. Az ext- 55 raktumokat egyesítjük és bepároljuk. 2,5 g 3,4-diamino-benzoesav-terc-butilésztert kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel a reakcióban. 24. példa 7-Amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter-p-toluolszulfonát etilacetáttal készített szuszpenziójához keverés közben 0,336 g nátrium-hidrogén- 65 karbonát vizes oldatát adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd 1 ekvivalens sósavat adunk hozzá dietiléterben oldva. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz 3 ml vízmentes dimetilformamidot és 1,218 g 2-klór-benzimidazolt adunk, és az elegyet 24 órán át 70 C°-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98,5 : 1 : 0,5 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. A kapott olajos anyagot további tisztítás céljából diklórmetános oldatából diizopropiléterrel kicsapjuk. 14%-os hozammal 7-(benzimidazol-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter-hidrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 1,1 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,65 (q, 2H). 4.25— 4,8 (q, 2H), 4,75 (q, 2H), 6,9—7,4 (m, 2H) ppm. A fenti eljárást úgy ismételjük meg, hogy 2-klór-benzimidazol helyett ekvivalens mennyiségű 2-klór-5-nitro-benzimidazolt használunk fel, és a reakciót 50 C°-on végezzük. A kapott terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 70 : 30 térfogatarányú diklórmetán/etilacetát elegyet használunk. A terméket diklórmetánban oldjuk, az oldatot szűrjük, majd a szűrletet ismét alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 69 : 30 : 1 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter/ metanol elegyet használunk. 25%-os hozammal 7-(5- -nitro-benzimidazol-2-il)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) 1,15 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,5 (q, 2H), 5.25— 5,8 (q, 2H), 5,8 (m, 2H), 7,35—8,0 (m, 3H), 8,5 (m, 1H) ppm. 25. példa Az 1. vagy a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 46. táblázatban felsorolt (LXXI) általános képletű vegyületeket a megfelelő terc-butilészterekből : 46. táblázat R» R> Megjegyzések —nh2 —ch3 1.2, 3.4 —nh2 —ch2ococh3 1, 2, 3, 5 —NHCOCHj —ch2ococh3 1,2, 6,7 31
