186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
47 186289 48 ter-hidrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1.2 (s. 9H), 2,15 (s, 3H), 3,55 (dd, 2H), 3,8 (s, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,85 (dd, 2H) ppm. 19. példa Az 1. vagy a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 34. táblázatban felsorolt (LXVI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (LXVII) általános képletű difeniimetil- vagy terc-butil-észterekből : 34. táblázat R* Megjegyzések (p) képletű csoport 1. 2, 3, 4, 5 (c) képletű csoport 1,6, 3,7 —CH2OCOCH3 8. 9, 3, 10 (d) képletű csoport 8. 9. 3, 11 (r) képletű csoport 1, 9. 3, 12 (m) képletű csoport 1, 13. 3, 14 (o) képletű csoport 1, 13, 3, 15 Megjegyzések a 34. táblázathoz: 1. A reakciót 1:1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegy ben végezzük. 2. A reakciót szobahőmérsékleten 2 órán át végezzük. 3. A termék elkülönítése során az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 4. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 5. NMR-spektrum vonalai (D20): 3,10 (s, 6H), 3,6— 4.0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H). 4,9 (m, 2H), 2H), 5,3—5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H) ppm. 6. A reakciót szobahőmérsékleten 5 percig végezzük. 7. A termék 120—125 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d*): 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 7,0 (s. 2H). 9.4 (d, 1H) ppm. 8. A reakciót trifluorecetsavban végezzük. 9. A reakciót szobahőmérsékleten 30 percig végezzük. 10. A termék 150—160 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,1 (s, 3H), 3,3—3,9 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7.1 (s, 2H), 9,4 (d, 1H) ppm. 11. A termék 140—145 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 3,5 (d, 1H), 2,6 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d. 1H), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s. 2H), 9,2 (s, 1H) ppm. 12. A termék 145—150 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 3.5 (d, 1H). 3,8 (d, 1H), 4,0 4,0 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 7,05 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7,9 (s. 1H), 9,3 (d, 1H) ppm. 13. A reakciót szobahőmérsékleten 15 percig végezzük. 14. A termék 175—180 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO-de/CDjCOOD) : 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d. 1H), 7,0 (s, 2H), 7,2—8,0 (m, 3H). 15. NMR-spektrum vonalai (CD30D4-D20)é 3,65 (d, 1H), 3,9 (d. 1H). 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H). 5,25 (d, 1H), 5,25 (s. 2H), 5,5 (dd. 1H), 7,0 (s, 2H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő : 16 g. az 5. példa szerint előállított 7-amino-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-i!)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 250 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába 3,77 ml 70 vegyes %-os perklórsav-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 11,2 g difenil-diazometán 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk lassú ütemben az elegyhez. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 2 liter dietiléterbe öntjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot fölöslegben vett vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, majd az oldatot diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 19 g szilárd maradékot kapunk, amit tisztítás céljából 800 g szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 5 : 5 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. 5,4 g fehér, kristályos 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. 2,47 g így kapott észtert 30 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 0,615 g 2-fluor-imidazol-hidrokIoridot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 90: 10: 5 térfogatarányú diklórmetán/etanol/ecetsav elegyet használunk. A kapott tisztított terméket minimális mennyiségű diklórmetánban oldjuk, majd dietiléterrel kicsapjuk. 1 g drapp, szilárd 7-(imidazol-2-il)-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk; op.: 125—130 C°. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 3,75 (m, 2H). 3,85 (s, 3H), 4,25 (m. 2H), 5,1—5,7 (m. 2H), 6,8 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H) ppm. Hasonló eljárással állítjuk elő a 35. táblázatban felsorolt (LXVII) általános képletű vegyületeket. 35.táblázat R1 Rc Megjegyzések (t) képletű csoport —CHPh2 1.2,3 —CH2OCOCH3 t-C2H9 4, 5.6 (d) képletű csoport t-C4H9 4, 7, 8, 9 (r) képletű csoport —CHPh2 10, 11, 12, 13 (s) képletű csoport —CHPh2 14, 4, 15, 16 (p) képletű csoport —CHPh2 17, 18, 19 Megjegyzések a 35. táblázathoz: 1. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,0 g 7-amino-3-[l-(2-dimetilamino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 170 ml metanollal és 80 ml kloroformmal készített szuszpenzióját visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenzióhoz lassú ütemben kloroformos difenil-diazometán-oldatot adunk. Amikor a reakcióelegy tartósan vörösre színeződik, az elegyhez 50 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet bepároljuk, a vizes maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 50 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
