186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
49 186289 50 etilacetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 0 C°-ra hűtjük, és 20 vegyes %-os vizes ammóniaoldattal pH=7-re semlegesítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és metanollal mossuk. 2,9 g 7-amino-3-[l-(2-dimetilamino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 2,3 (s, 6H), 2,7 (m. 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 4H), 4,7 (q, 2H) ppm. 2. 1 ekvivalens aminoésztert 2,2 ekvivalens 2-fluor-imidazol-hidrokloriddal reagáltatunk. 3. A reakciót 1 1 térfogatarányú metanol/kloroform elegyben, 15 órán át forrás közben végezzük. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 4. A reakciót acetonitrilben, forralás közben 2 órán át végezzük. 5. A terméket —20 C°-on szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el, eluálószerként 95 : 5 : 2 térfogatarányú diklórmetán/etanol/ecetsav elegyet használunk. 6. NMR-spektrum vonalai (CDCl3+CD3OD): 1,6 (s. 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,8 és 5,15 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,8 (s, 2H) ppm. 7. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 85: 15:5 térfogatarányú diklórmetán/etanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket sókeverék formájában pentánnal csapjuk ki oldatából. 8. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,5 (s, 9H), 2,95 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 8,6 (d, 1H) ppm. 9. A kondenzációt 3 : 1 térfogatarányú acetonitril/dimetilformamid elegyben is végrehajthatjuk. 10. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 13,7 g7-amino-3-(l,2,3-triazol-4-il)-tiometiI-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml acetonitril és 150 ml metanol elegyével készített szuszpenziójához 18 g difenil-diazometán 100 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 8 órán át 40 C°-on tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 20 : 79 : 1 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter/metanol elegyet használunk. 8,3 g 7-amino-3-(l,2,3-triazol-4-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. 11. A reakciót 30 ml acetonitril és 5 ml tetrahidrofurán elegyében, forralás közben 2 órán át végezzük. 12. A terméket tisztítás céljából —20 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 40 : 40 : 15:5 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter/etanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket minimális mennyiségű diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából dietiléterrel csapjuk ki. 13. NMR-spektrum vonalai (CDCl3/CD3OD) : 3,5 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,6 (s. 2H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (m, 10H). 7,6 (s, 1H) ppm. 14. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 11 g 7-amino-3-(2-karboxi-fenil)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav, 15 g difenil-diazometán és 300 ml acetonitril elegyét 60 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluáiószerként 8 : 2 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. 8,6 g 7-amino-3-(2-difenilmetoxikarbonil-fenil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. 15. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 : 5 : 5 térfogatarányú diklórmetán/etanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket minimális mennyiségű diklórmetán/metanol eleggyel készített oldatából pentánnal csapjuk ki. 16. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 3,5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7,2—7,4 (m, 24H) ppm. 17. A kondenzációt 8 : 1 térfogatarányú acetonitril/dimetilformamid elegyben, argon-atmoszférában, forralás közben 6 órán át végezzük. 18. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50 : 50 : 2 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter/metanol elegyet használunk. 19. NMR-spektrum vonalai (CDC13+CD3OD): 3,5 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,4 (dd, 1H), 6,6 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 7,1—7,5 (m, 20H) ppm. 20. példa Az 1. vagy a 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 36. táblázatban felsorolt (LXV1II) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil- vagy terc-butil-észterekből : 36. táblázat Rl Megjegyzések —ch3 1, 2, 3,4 (d) képletű csoport 1,5, 3,6 (r) képletű csoport 7. 5. 3. 8 Megjegyzések a 36. táblázathoz: 1. A reakciót trifluorecetsavban végezzük. 2. A reakciót szobahőmérsékleten 2 órán át végezzük. 3. A terméket éteres eldörzsöléssel különítjük el. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6)é 2,1 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 9,1 (m, 1H) ppm. 5. A reakciót szobahőmérsékleten 5 percig végezzük. 6. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,1 (s, 3H), 2,7 (s. 3H), 3,6 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d. 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,7 (s, 1H), 9,2 (d, 1H) ppm. 7. A reakciót 1 : 1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben végezzük. 8. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD) : 2,0 (s, 3H), 3,4—3.7 (m, 2H), 3,7—4,1 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagokat a 19. példa második részében közöltek szerint állíthatjuk elő a megfelelő 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek és 2-fluor-4-metiI-imidazol-hidroklorid reakciója útján. A 37. táblázatban felsorolt a (LXVIII) általános képletnek megfelelő, azonban a 4-es helyzetű karboxil-csoporton Rc csoporttal észterezett vegyületeket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
