186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
45 186289 46 közepes nyomáson szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú etilacetát/metanol elegyet használunk. A terméket diklórmetános oldatából éterrel csapjuk ki. A termék 190 C°-on olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (CDCI3/CD3OD) : 1,56 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 3,2—3,35 (q, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55 (s. 2H), 7,06 (m, 10H) ppm. 17. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő megfelelő (LXV) általános képletű difenilmetil-észterekből a 32. táblázatban felsorolt szabad savakat: 32. táblázat R* R‘ R1 Megjegyzések H H (0) képletű csoport 1.2 cisz-CH2-(d) képletű csoport 1,3 císz-CH2-(c) képletű csoport 1,4 Megjegyzések a 32. táblázathoz : 1. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük. 2. A terméket tisztítás céljából metanol és diklórmetán elegyével készített oldatából dietiléterrel kicsapjuk. A terméket a trifluoracetát-só és az ikerionos forma elegyeként kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CD30D/D20/DC1): 3,80 (m, 6H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (d, 1H) ppm. 3. A terméket tisztítás céljából metanolos oldatából dietiléterrel kicsapjuk. A termék 150 C°-on olvad bomlás közben. bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^CDjCOOD/TFA): 0,25 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,2—3,8 (m, 4H), 4,25 és 4,5 (q, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H) ppm. 4. A terméket tisztítás céljából kevés trifluorecetsavat tartalmazó metanolos oldatából dietiléterrel kicsapjuk. Termékként hidrobromid/trifluoracetát vegyes sót kapunk: op.: 165 C° (bomlás). NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^CDjCOOD): 0,25 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H). 4,25 (sz, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (d, 1H) ppm. A fenti eljárásban kiindulási anyagokként a 33. táblázatban felsorolt (LXV) általános képletü vegyületeket használjuk fel. 33. táblázat R4 R‘ R* Megjegyzés H H (p) képletű csoport 1 cisz-CH2-(d) képletű csoport 2 císz-CH2-(c) képletű csoport 3 Megjegyzések a 33. táblázathoz: 1. A terméket a következőképpen állítjuk elő: A 12. példa második részében ismertetett módon 7-amino-3--(l-difenilmetoxikarbonilmetil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert 2-klór-imidazolin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakciót acetonitrilben 40 C°-on 4,5 órán át végezzük. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kezdetben 1 : 1 térfogatarányű diklórmetán/éter elegyet használunk, amellyel a reagálatlan kiindulási anyag főtömegét távolítjuk el. Ezután az eluálást 6:2:2 térfogatarányú diklórmetán/aceton/izopropanol eleggyel folytatjuk. Ekkor először egy kevés kiindulási anyagot oldunk le só formájában, majd a kívánt terméket kapjuk. A termék 130—132 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CDCIj): 4,2 (sz, 6H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,88 (s, 1H) 6,9 (s, 1H), 7,3 (m, 10H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált bisz-difenilmetil-étert a következőképpen állítjuk elő: 7 g 7-amino-3- -(l-karboximetiI-lH-tetrazol-5-il)-cef-3-em-4-karbonsav 200 ml 1: 1 térfogatarányú acetonitril/metanol eleggyel készített szuszpenziójához lassú ütemben, a reakcióelegy ibolyaszínének állandósulásáig hexános difenil-diazometán-oldatot adunk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és a maradékot forró acetonitrillel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos termék 162—164 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 3,55 (s, 2H), 4,05 (d. 1H), 4,35 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,9 (d. 1H), 5,5 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,3 (s, 10H) ppm. 2. A terméket az 1. példa utolsó részében ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A reakciót tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten végezzük. A terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán/metanol elegyeket használunk. A kapott terméket diklórmetánban oldjuk, és dietiléterrel kicsapjuk. A termék 125 C°-on olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) : 0,25 (m. 1H), 0,85 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,4—3,9 (m, 2H). 4,35 (q, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m. 10H), 9,4 (m, 3H) ppm. 3. A terméket az 1. példa utolsó részében ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A reakciót tetrahidrofuránban végezzük. A terméket a 2. megjegyzésben közöltek szerint tisztítjuk. A termék 132 C°-on olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dj/CDjCOOD): 0,3 (m, 1H), 0,9 (m, 1H), 3,4—4,0 (m, 8H), 4,2 és 4.4 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,38 (m, 10H) ppm. 18. példa 3 g 3-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter-p-toluolszulfonát 100 ml vízzel készített oldatához fölöslegben vett nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott 2 g súlyú maradékot 75 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 0,86 g 2-klór-2-imidazolin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 5 órán át 40 C°-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot izopropanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. 0,99 g 3-metil-7-(2-imidazolin-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilész-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
