186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
23 186289 24 15. táblázat folytatása R1 R3 R’ R* R* Megjegyzés —CHj H —Ph H H 5 —CH, —COCHj H H H 6-ch3 —CHj H H H 1,7 —CH,OCOCH, H H H H 3 —ch3 H H cisz-(CH2)4-1,8 —ch2ococh3 H —Ph H H 9 Megjegyzések a 15. táblázathoz: 1. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatogra- 15 fáljuk.eluálószerként — 20C°-os95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 2. Op.: 156—158 C°. 3. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként —30 C°-os 92: 8 térfogatará- 20 nyű diklórmetán/metanol elegyet használunk. 4. A terméket diklórmetános oldatából dietiléterrel csapjuk ki;op. : 138—140 C°. 5. Az izocianid-vegyület brómozásával kapott kiindulási anyagot nem különítjük el. A brómozáshoz fel- 25 használt ciklórmetános közeget tetrahidrofuránra cseréljük. 6. A kiindulási anyagot a megfelelő —NH— vegyület tetrahidrofuránban, trietilamin jelenlétében ecetsavanhidriddel végzett acilezésével állítjuk elő. A ki- 30 indulási anyagot szabad bázis formájában kapjuk. 7. Op. : 143—145 C° (diklórmetános átkristályosítás után). 8. Op. : 142—145 C° (diklórmetános átkristályosítás után). 35 9. A reakcióelegyhez a feldolgozás előtt hidrogénbromid helyett 4 mól trifluorecetsavat adunk. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként —45 C°-os, 97 : 3 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. A terméket dietil- 40 éteres kicsapással különítjük el; op.: 107—112 C°. 7. példa 45 3-Metil-7-(l-metil-benzimidazol-2-iI)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 2 térfogatrész trifluorecetsav és 1 térfogatrész anizol elegyével készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a terméket izopropanolból átkris- 50 tályosítjuk. 181—182 C°-on bomlás közben olvadó 3-metil-7-(l-metil-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4- - karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,05 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,2—7,7 (m, 4H) ppm. 55 A kiindulási anyagként felhasznált 3-metil-7-(l-metil-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő : 0,5 mmol 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc- 60 -butilészter 0,5 ml metanollal készített oldatához 0,5 mmol l-metil-3-metoxi-benzimidazólium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 97:3 térfogatarányú di- 65 klórmetán/metanol elegyet használunk. Ezután a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 113—116 C°-on olvadó 3-metil-7-(l -metil-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,5 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,1 (d, 1H). 6,05 (d, 1H), 6,9—7,6 (m, 4H) ppm. A 3-metil-7-(l -metil-benzimidazol-2-iI)-amino-cef-3- -em-4-karbonsavat úgy is előállíthatjuk, hogy 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat vizes pufferoldatban vagy 1 ekivalens nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatában, szobahőmérsékleten l-metil-3-metoxi-benzimidazólium-jodiddal reagáltatunk. 8. példa 3 - Acetoximetil-7 -(1 -metil-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 2 térfogatrész trifluorecetsavval készített oldatához 1 térfogatrész anizolt adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert lepároljuk. 3-Acetoximetil-7-(l-metiI-benzimidazol-2-iI)-amino-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk; op.: 190 C° (bomlás; diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából dietiléterrel kicsapva). NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,0 (s, 3H), 3,58 (s+m, 3H+2H), 4,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,76 (d, 1H). 6,95—7,42 (m, 4H) ppm. A kiindulási anyagot a 7. példa második részében ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 7-amino-3-metii-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter helyett 3- -acetoximetil-7-(l-metil-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3- -em-4-karbonsav-terc-butilésztert, l-metil-3-metoxi-benzimidazólium-jodid helyett pedig l-metil-3-metoxi-benzimidazólium-metánszulfonátot használunk fel, és a reakciót 3 napig végezzük. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98: 1: 1 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. 98—103 C3-on olvadó 3-acetoximetil-7- -(l-metil-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,56 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,8 (m, 1H), 6,75—7,26 (m, 4H) ppm. 9. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 16. táblázatban felsorolt (LI) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil-észterekből. 13
