186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
25 186289 26 16. táblázat R* R* R‘ R‘ Megjegyzés —CHj H —OH H 1.2, 3,4 —ch3 H —CN —CN 1, 5, 6, 7 —ch3 —OH-ch3 H 1, 8, 9, 10 —ch2ococh3 H —OH H 11, 12, 13 —ch3 H H H 14, 15, 16 —CHj H —ch3 H 17, 18, 19 Megjegyzések a 16. táblázathoz: 1. A reakciót 50 : 50 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben végezzük. 2. A reakciót szobahőmérsékleten 1,5 órán át végezzük. 3. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg) : 2,00 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,55 (d—d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,95—7,30 (m, 2H) ppm. A termék 217—218 C°-on olvad. 5. A reakciót 0 C°-on 15 percig végezzük. 6. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot dietíléterből átkristályosítjuk. 7. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 2,15 (s, 3H), 3,25—3,55 (m, 2H), 5,10 (d, 1H). 5,55 (d, 1H) ppm. 8. A reakciót —25 C°-on 15 percig végezzük. 9. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot —20 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk (eluálószerként 88 : 8 :4 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk), majd a terméket diklórmetán és metanol elegyével készített oldatából diizopropiléterrel kicsapjuk. 10. A termék 220 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO— dg): 2,04 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,42 (s, 1H) ppm. 11. A reakciót trifluorecetsav és toluol elegyébe, szobahőmérsékleten 20 percig végezzük. 12. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 17. 15 13. A termék 220 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO— d6) : 2,0 (s. 3H), 4,65 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,65 (d—d, 1H), 6,35 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6.95 (sz, s, 1H) ppm. 20 14. A reakciót trifluorecetsavban 0 C°-on 2 órán át végezzük. 15. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A terméket trifluoracetát-só formájában kapjuk. 25 16. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) : 2,075 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (q, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 (d, 1H) ppm. 17. A reakciót 0,85 : 2,8 térfogatarányú trifluorecetsav/ anizol elegyben végezzük. A reakciót 0 C°-on kezd-30 jük, majd az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. 18. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet 25 C°on bepároljuk, a maradékot diklórmetán és metanol elegyében oldjuk, és az oldatból 50: 50 térfogatará-35 nyú dietiléter/hexán eleggyel kicsapjuk a terméket. 19. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,44 (d—d, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,55 (sz, s, 1H) ppm. 40 A fenti reakcióban felhasználandó kiindulási anyagokat, illetve közbenső termékeket az 1. példa utolsó részében vagy a 3. példa utolsó részében ismertetett módon állíthatjuk elő úgy, hogy az orto-diaminok helyett 45 a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk fel. A 17. táblázatban felsorolt (LII) általános képletű vegyületeket kapjuk. R1 R1 R* R‘ Megjegyzés —ch3 H —OH H í —ch3 H —CN —CN 2-CH3 —OH-ch3 H 3 —ch2ococh3 H —OH H 4 Megjegyzések a 17. táblázathoz: 1.1 ekvivalens 7-dibrómmetilénamino-vegyület tetrahidrofuránnal készített oldatát 2 ekvivalens glicinamid minimális mennyiségű metanolt tartalmazó tetrahidrofurános oldatához adjuk —78 C°-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A ter-60 méket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószert 20: 80 térfogatarányú etilacetát/diklórmetán elegyet használunk. A terméket izopropanol és diklórmetán elegyéből átkristályosítjuk. 192— 194 C°-on olvadó terméket kapunk. 65 2. A reakciót az 1. megjegyzésnél ismertetett körülmé-14
