186271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szün-(2-amino-tiazol- 4-il)-metoxi-imino)-ecetsav dimetil-acetamid-szolvátjának előállítására
3 186271 4 A találmány tárgya eljárás új szün-(2-amino-tiazoI-4- -il)-metoxi-imino)-ecetsav-szolvát előállítására és ezen keresztül a sav tisztítására. A szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsav ismert vegyület. Közbenső termékként használják olyan cefalosporin-gyógyszerek előállításában, amelyek tiazolil-ecetsavból kialakított acil-oldalláncot tartalmaznak. Számos szabadalmi leírás és publikáció megjelent a témakörben. Például a Fujisawa Co., 4,152,433 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása és a Takeda Chemical Industries 4,098,888 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása különféle cefalosporin-vegyületek szintézisét tartalmazza, amelyeket tiazolil-ecetsav közbenső terméken keresztül állítanak elő. A szubsztituált ecetsav aminocsoportja gyakran tritilcsoporttal és hasonló védőcsoportokkal van ellátva és a savat aktív formájúvá, mint például savkloriddá és hasonló származékokká alakítják az acilezés céljára. A szolvátképzés általános ismeretek szerint igen specifikus tulajdonsága egy vegyületnek. Egy adott vegyület szolvátképzési hajlama előre nem jósolható, és az irodalomban nincs arról semmilyen közlemény, hogy a szün-(2-amino-tiazoI-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsav dimetil-acetamiddal vagy más egyéb oldószerrel szolvát-adduktot képezne. A találmány tárgya eljárás a szün-(2-amino-tiazol-4- -il)-(metoxi-imino)-ecetsav 2 molekula dimetil-acetamiddal képzett adduktjának előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított szolvát-adduktba beépülő tiazolil-ecetsav képlete az (I) általános képlet. Fontos, hogy a képletben jelzett módon a metoxi-imino-csoport konfigurációja szün-forma legyen, mert ismeretes, hogy a savból képzett cefalosporin-származékok biológiailag aktívabb formájában a beépített iminocsoport szün-konfigurációjú. A dimetil-acetamid (DMAC)-szolvát-addukt könynyen képezhető, egyszerűen a szennyezett sav dimetil-acetamidban való oldásával, majd a szolvát-forma kikristályosításával az oldatból. A kristályosítást a szokásos módszerekkel, mint például a magas hőmérsékleten készített oldat hűtésével, kifagyasztásával, vagy a dimetil-acetamid egy részének az oldatból történő elpárologtatósával, végezhető el. így a dimetil-acetamid-diszolvát képzése nem más, mint dimetil-acetamidból történő kristályosítás. Legelőnyösebben körülbelül kétszeres mennyiségű dimetil-acetamidot használunk, mint amennyi a szennyezett tiazolil-ecetsav mennyisége és a savat 40—60 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben oldjuk fel benne. Az alkalmazott koncentráció és hőmérséklet azonban nem döntő jelentőségű, széles intervallumban változtatható. Az oldatot ezután keverjük és körülbelül 0— 10 °C-ra hűtjük, miközben a diszolvát-addukt igen tiszta formában kiválik. Amennyiben rendelkezésre áll korábbi kísérletekből diszolvát-addukt, az oldat előnyösen beoltható ezzel a kristályosítás elősegítésére. A diszolvát keletkezése és kicsapódása egyéb kristályosítási eljárásokkal analóg folyamat. így a diszolvát termelése növelhető a nagyobb savkoncentrációval és az alacsonyabb kristályosítási hőmérséklettel és csökkenthető a kisebb koncentrációval és magasabb kristályosítási hőmérsékleten. A kiváló diszolvát-addukt összetételét és tisztaságát azonban ezek a körülmények nem befolyásolják. így az alkalmazó szabadon változtathatja az alkalmazott dimetil-acetamid mennyiséget és a hőmérsékletet. Például a sav koncentrációja kívánt esetben 5—50 súly% között változhat. A sav dimetil-acetamidos oldatát melegíthetjük, hogy oldatot kapjunk szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklethatárokon belül, vagy még magasabb hőmérsékletre is, nagy nyomás alkalmazásával, hogy a forrást megakadályozzuk. Az oldat a kristályosodás céljából bármely — 50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékletre lehűthető, amin a teljes oldat megszilárdul. A találmány tárgya tehát eljárás a szün-(2-amino-tiazoí-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsav olyan dimetil-acetamiddal képzett szolvátjának előállítására, amely egy mól sa\ra 2 mól dimetil-acetamidot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a szennyezett szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsavat dimetil-acetamidban oldjuk és a szolvát-adduktot kristályosítjuk. A kivált diszolvát-addukt könnyen elválasztható a folyadék-fázistól szűrés vagy centrifugálás segítségével és a szűrőn mosható dimetil-acetamiddal vagy más oldószerrel abból a célból, hogy a savból eltávolított szennyezéseket tartalmazó folyadék-fázist eltávolítsuk. A találmány szerinti eljárással előállított szolvát egy valódi szolvát, állandó összetételű, de nem szorosan kötött. A dimetil-acetamid a szolvátból könnyen eltávolítható melegítés és vákuum alkalmazása segítségével, ha a száraz tiszta savra van szükség, mint közbenső termékre. Természetesen, amennyiben a szintézis következő lépésének oldószere a dimetil-acetamid vagy amennyiben kis mennyiségű dimetil-acetamid jelenléte megengedett a reakcióelegyben, maga a szolvát is alkalmazható közbenső termékként minden további kezelés nélkül. A dimetil-acetamid a találmány szerinti eljárással előállított szolvátból egyszerűen víz vagy egyéb alkalmas szerves oldószer hozzáadással is eltávolítható. Nem szükséges a szolvát oldása a dimetil-acetamid eltávolításához. Mint az alábbi példákból kitűnik, elegendő a szolvát szerves oldószerben vagy vízben való felíszapolása, aminek során a dimetil-acetamid a szolvátból eltávozik és az oldószer-fázisba kerül, a sav pedig tiszta formában szűréssel kinyerhető. Igen sok szerves oldószer bármelyike alkalmazható a dimetil-acetamid szolvátból történő felszabadításához. Például ilyenek az éterek, mint a dietiléter, a tetrahidrofurán és a di-izopropil-éter, az alkoholok, mint a metanol, az etanol és a butanol, az alkánok, mint a hexán, az oktán és hasonlók, a haloalkánok, mint a diklórmetán.az 1,2-diklór-etán és a tríklóretán.az aromás és halo-aromás vegyületek, mint a benzol, a toluol, a xilol, a klórbenzol, a brómbenzol és a diklórbenzolok, az amidok, mint a dimetilformamid, és a ketonok, mint az aceton, a metil-etil-keton és a metil-izobutil-keton. Előnyösen alkalmazható oldószerek erre a célra az észterek, mint az etilacetát, valamint a propilacetát, a propionsav-metilészter, a benzilacetát és hasonlók. A találmány tárgya továbbá eljárás a szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsav tisztítására azzal jellemezve, hogy a szennyezett szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsavat dimetil-acetamidban oldjuk, a dimetil-acetamiddal képzett szolvátot kristályosítjuk és elválasztjuk az oldattól, majd a dimetil-acetamidot eltávolítjuk a szolvátból. A tisztítási eljárás különösen alkalmas vízzel nedvesített sav tisztítására. Úgy találták, hogy a vizet különösen nehéz eltávolítani a savból és a szokásosan alkalmazott módszerek nem adnak kielégítő eredményt. A találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
