186271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szün-(2-amino-tiazol- 4-il)-metoxi-imino)-ecetsav dimetil-acetamid-szolvátjának előállítására
5 186271 6 szerinti tisztítási eljárás azonban víztől teljesen mentes diszolvát leválasztását teszi lehetővé, még abban az esetben is, amikor a szennyezett sav több százaléknyi vizet tartalmaz és így a további eljárásban sokkal jobban használható savat lehet nyerni. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas a sav tisztítására sötét, kátrányos szennyezésektől, amik a szintézis során gyakran képződnek. A szolvát kockaalakú, fehér kristályként válik ki és a sötét szennyezés a dimetil-acetamidos fázisban marad. A sötét színű szenynyezések nagyon hátrányosak a szintézis céljaira alkalmazott intermedierekben, különösen a gyógyszeripari közbenső termékek esetében. Amennyiben a reakcióelegyben jelen lehet kis menynyiségű dimetil-acetamid a sav közbenső termékként való további felhasználása során, a szolvát maga is alkalmazható közbenső termékként. Amennyiben a dimetil-acetamid jelenléte a további átalakítási lépésekben nem megengedett, szárítással eltávolítható, vízzel kiszorítható, ha a következő reakciólépés vizes fázisban történik, vagy alkalmas szerves oldószerrel kiszorítható, amennyiben a következő reakciólépés nem vizes közegben történik. Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. 1. példa 56,8 g szennyezett, 12% vizet és más szennyezéseket tartalmazó szün-(2-amino-tiazoI-4-il)-metoxi-imino)-ecetsavat oldunk 113,6 ml dimetil-acetamidban nitrogén-atmoszférában. A keveréket 55 °C-ra melegítjük, hogy a savat feloldjuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A hőmérséklet esése közben kismennyiségű szolváttal beoltjuk az oldatot. Ezután a keveréket 10 °C-ra hűtjük és leszűrjük. A leszűrt diszolvátot 400 ml dietiléterrel mossuk. A szilárd anyagot diszolvát-adduktként azonosítottuk NMR-analízis segítségével. Op. : 60—66 °C. A dimetil-acetamid metilcsoportjának (S 2.0) jel-integrálját összevetve a szün-(2-amino-tiazol-4-iI)-(metoxi-imino)-ecetsav metoxi-imino (8 3.9) jel-integráljával, az NMR-spektrum szerint a szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsav és a dimetil-acetamid állandó aránya 1:2. Ez az arány azt mutatja, hogy a mint a 46% dimetil-acetamidot tartalmaz, ami megfelel a diszolvát-összetételnek, A diszolvátot 400 ml etilacetátban szuszpendáljuk és 2 órán át 45 °C-on keverjük nitrogén-atmoszférában. Ezután a szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük és leszűrjük. A szilárd anyagot 800 ml további etilacetáttal mossuk. A kimosott szilárd anyagot 50 °C-on, 2 és fél órán át levegőn szárítjuk és 44,4 g száraz terméket kapunk ami, 97,26% szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsavat, 1,35% dimetil-acetamidot és 1,37% etilacetátot tartalmaz. A termék víztartalma Karl Fischer analízise alapján 0,36%. Op. : 130—131 °C. 2. példa 113,4 g 11,8% vizet és egyéb szennyezőket tartalmazó szennyezett szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsavat oldunk 50 °C-on nitrogén-atmoszférában 227 ml dimetil-acetamidban. Keverés közben lehűtjük, a kristályosodás 45 °C-on elkezdődik. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át diszolváttal való esetenkénti beoltás alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ezután kifagyasztjuk 5 °C-ra való gyors lehűtéssel és ezen a hőmérsékleten keverjük további 30 percig, majd leszűrjük. A szilárd diszolvátot 200mii : 19 arányú dimetilacetamid-etilacetát-oldószereleggyel, majd 400 ml etilacetáttal mossuk. A szilárd diszolvát teljesen fehér és a szűrőlepény kristályos, könynyen kezelhető. Op. : 60—66 °C. A szilárd anyagot 11 etilacetáthoz adjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, hogy a diszolvát-adduktot megbontsuk. A keveréket ezután leszűrjük, a szilárd anyagot 500 ml etilacetáttal mossuk, majd 3 órán át 50 °C-on levegőn szárítjuk. 72,7 g szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsavat kapunk, ami 0,72% vizet tartalmaz Kari Fischer analízise szerint. Op. : 130—131 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsav dimetil-acetamiddal képzett diszolvátjának, amely egy mól savra vonatkoztatva két mól dimetil-acetamidot tartalmaz, előállítására, azzal jellemezve, hogy a szennyezett szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsavat dimetil-acetamidban oldjuk és a szolvátot kikristályosítjuk. 2. Eljárás a szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsav tisztítására, azzal jellemezve, hogy a szennyezett szün-(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-ecetsavat dimetil-acetamidban oldjuk, a dimetil-acetamiddal képzett szolvátot kristályosítjuk, az oldatból elválasztjuk, majd a dimetil-acetamidot a szolvátból eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Egy lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2490.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkö István vezérigazgató
