186267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-származékok előállítására
3 186267 4 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 6.7- dihidrovindolin-3,6-éter-származékok, közelebbről megjelölve a 8-tioxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-éter és kívánt esetben ebből az ugyancsak új 6,7-díhidrovindolin-3,6-éter-8-metiltioxóniumhalogenidek előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése kénatom vagy egy =S+—CH3.Hal~ általános képletű metiltioxónium-halogenid-csoport, ahol Hal halogénatomot képvisel. Ismert, hogy a Catharantus Roseus (G. Don.) növényből citosztatikus, antileukémiás hatású bisz-indol-alkaloidok izolálhatok. Ilyenek például a vinblasztin (vinkaleukoblasztin) és a vinkrisztin, melyek az említett hatásterületen értékes gyógyszerek. Úgyszintén ismert, hogy a citosztatikumok számos mellékhatással rendelkeznek, ezért jelentős toxicitásuk miatt a korszerű citosztatikus kemoterápiás kezelés során különböző gyógyszerek kombinációit alkalmazzák a hatás, mellékhatás és a toxicitás optimális viszonyainak elérése céljából. Fennáll a szükségessége tehát újabb citosztatikus hatású anyagok kidolgozásának, hogy a kombinációs lehetőségek skálája szélesedjék, a hatás, mellékhatás, toxicitás mértéke és jellege optimalizálható legyen. Szükséges továbbá újabb hatóanyagok alkalmazása e téren azért is, mert a tumoros megbetegedések különböző fajtái az ismert kemoterapeutikumokra különböző mértékben, de sok esetben igen csekély mértékben vagy egyáltalán nem reagálnak. Új vegyületek előállítására ösztönöz az is, hogy az ismert citosztatikumoknál szükségképpen jelentkező mellékhatás különböző antagonizáló kombinációkkal védhető ki, tehát ebből a szempontból is minősítik a kemoterapeutikumokat. A Catharantus Roseus (G. Don.) növény bisz-indol-alkaloidok mellett jelentős mennyiségben tartalmazza ezek monomer alkotórészeit, nevezetesen a (C) képletű katarantint és jelentősebb mennyiségben különösen a (II) képletű vindolint is, így az eredeti vagy módosított monomerek új vegyületek létrehozása céljából történő összekapcsolása fontos műszaki feladatot képez. A Catharantus Roseus (G. Don.) feldolgozásával kapott kiindulási anyagok közül — viszonylagosan nagyobb koncentrációban való előfordulása és kedvező átalakíthatósága folytán — a vindolin feldolgozása bizonyult célszerűnek. így használták föl például a (B) képletű 6.7- dihidrovindolin-3,6-étert új, gyógyászatilag hatásos bisz-indol-alkaloid származékok előállítására a katarantin Nb-oxidjávaI való Poloniws ki-típusú kapcsolási reakció útján. A 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter előállításáról 1978- ban két közlemény jelent meg. T. Nabíh és társai [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1978 757] Streptomyces griseus törzs felhasználásával mikrobiológiai úton állították elő az említett vegyületet. J. P. Kutney és társai [Helv. Chim. Acta 61 1554 (1978)] pedig a (III) képletű 8-oxo-6,7-dihidrovíndolin-3,6-éterből kiindulva két lépésben először trimetil-oxónium-fluoro-borátos oxidációval, majd nátrium-tetrahidrído-borátos redukcióval jutottak el a (B) képletű 6,7-dihidrovindolin-3,6-éterhez. Ezek a technika állását képviselő eljárások, lehetővé tették ugyan a bisz-indol-alkaloid analógok kiindulási anyagául szolgáló vindolin-származékok előállítását, azonban számos hátrányuk is van, amelyek közül különösen a mikrobiológiai átalakítás körülményessége, a kiindulási anyag beoldódásának és a termék fermentléből való kinyerésének nehézkessége, valamint a nagy apparativ költségek említendők. A szintetikus eljárásban viszont a drága és nehezen hozzáférhető trimetil-oxónium-fluoro-borátot alkalmazták, ami a reagens bomlékonysága, illetve kémiai behatásokkal szembeni érzékenysége miatt a kivitelezés szempontjából is körülményes. A találmány célkitűzése az volt, hogy az (I) általános képletű új vegyületek előállításával új, gazdaságosan és egyszerűen kivitelezhető eljárást biztosítsunk a (B) képletű ismert 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter szintézisére. Meglepő módon azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű vegyületek — e képletben X jelentése kénatom vagy egy =S+—CH3.Hal" általános képletű metiltioxónium-halogenid-csoport és ez utóbbiban Hal halcgénatomot képvisel — vagyis a 8-tioxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-éter és különösen a 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-8-metiltioxónium-haIogenidek előnyösen használhatók fel kiindulási anyagként a (B) képletű 6.7- dihidrovindoIin-3,6-éter monomert tartalmazó, gyógyászatilag hatásos új bisz-indol-alkaloidok előállítására. Megjegyzendő, hogy az X helyén metiltioxónium-halcgenid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az (A) reakcióvázlatban szemléltetett enamin-immóniumsó határszerkezetekkel jellemezhetők, vagyis az említett (I) általános képletnek megfelelő 6.7- dihidrovindolin-3,6-éter-8-metiltioxónium-halogenid szerkezet mellett a tautomer 8-metiltio-6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-Nb-immónium-halogenid szerkezetet is mutathatják és így ezzel az utóbbi elnevezéssel is nevezhetők A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy az ismert (II) képletű vindolint hosszúláncú, 8—10 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-aminból rövidszénláncú alkil-halogeniddel képezett kvaternersó, előnyösen metil-trikapril-ammónium-klorid fázistranszfer-katalizátor jelenlétében, valamely halogénezett szénhidrogén, célszerűen diklór-metán és vizes alkálifém-hidroxid-o dat elegyében kálium-permanganáttal oxidáljuk, majd a kapott (III) képletű 8-oxo-6,7-dihidrovindoIin-3,6-étert aromás szénhidrogénes oldatban foszfor-pentafzulfiddal reagáltatjuk és kívánt esetben az így kapott, X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű 8-tioxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-étert valamely éter-típusú oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban valame’y metil-halogeniddel, előnyösen metil-jodiddal való re.igáltatás útján a megfelelő, X helyén a =S+— CH3.H1I - metiltioxónium-halogenid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kvaterner tioxóniumsóvá alakítjuk át. Az el.árás gyakorlati kivitele során a (II) képletű vindolint halogénezett szénhidrogén, célszerűen diklór-metán és 30—50%-os, előnyösen 40%-os nátrium-hidroxidoldat elegyében oldjuk a fázistranszfer-katalizátor, előnyösen metil-trikapil-ammónium-jodid hozzáadásával Az oldatot levegőtől elzárva, célszerűen nitrogén-atmoszférában 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és a vindolin móljaira számítva 5—10-szeres, célszerűen 7 -szeres feleslegű kálium-permanganátot adunk részletekben, 5—12 óra alatt hozzá majd a hozzáadás befejezése után még néhány óra, célszerűen 10 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyből a vizes fázist elkülönítjük, szer es — célszerűen a reakcióközegként alkalmazott oldószerrel azonos — oldószerrel ismételten extraháljuk, az egyesített szerves fázisból a kapott (III) kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
