186267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-származékok előállítására
5 186267 6 letű 8-oxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-étert elkülönítjük és átkristályosítással tisztítjuk. A fenti módon kapott terméket aromás szénhidrogénben, előnyösen benzolban oldjuk és forralás közben foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk. A foszfor-pentaszulfidot a 8-oxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-éterre számítva csekély, célszerűen 1,1-szeres feleslegben alkalmazzuk. A reakció körülbelül 6 órai forralás alatt megy végbe, ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet célszerűen 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott 8-tioxo-6,7-dihidrovíndolin-3,6-étert átkristályosítással tisztítjuk. Kívánt esetben a fenti módon kapott 8-tioxo-6,7- -dihidrovindolin-3,6-étert 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-8-metiltioxónium-halogenid előállítása céljából valamely éter-típusú oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban oldjuk és szobahőmérsékleten valamely metil-halogeniddel, előnyösen metil-jodiddal reagáltatjuk 1—4 óra, célszerűen 2 óra hosszat. A metil-halogenidet a 8-tioxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-éterre számítva 0,8— 1,2-szeres, előnyösen körülbelül 0,95-szörös moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és az így kapott 6,7- -dihidrovindolin-3,6-éter-8-metiltioxónium-halogenidet elkülönítjük. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-származékok R. F. Borch (Tetrahedron Lett. 1968, 61) módszere szerinti redukció útján előnyös módon alakíthatók át a (B) képletű 6,7-dihidrovindolin-3,6-éterré, amely vegyület értékes kiindulási anyag gyógyászatilag hasznosítható, citosztatikus hatású új bisz-indol-alkaloid-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példa a) 8-Oxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-éter előállítása 500 mg (1,096 mmol) vindolint és 25 mg (0,063 mmol) metil-trikapril-ammónium-kloridot 12 ml diklór-metánban oldunk 10 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, nitrogén-atmoszférában, majd 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, élénk keverés közben, részletekben, körülbelül 8 óra alatt 1,25 g (7,91 mmol) kálium-permanganátot adagolunk az elegyhez. 10 órai keverés után a reakcióelegyet celit szűrőrétegen át szűrjük, 10—10 ml vízzel kétszer mossuk, majd 10—10 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk a szűrletet. Az egyesített szerves oldószeres fázist 20 ml 5%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éter és etil-acetát 2 ml elegyéből kristályosítjuk. így 260 mg 8-oxo-6,7- -dihidrovindolin-3,6-étert (az elméleti hozam 50,7%-a) kapunk. Az éter és etil-acetát elegyéből kristályosított termék 201 °C-on olvad; [a]^ = —10,9° (c=l,00, kloroformban). b) 8-Tioxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-éter előállítása 530 mg (1,13 mmol) fenti módon kapott 8-oxo-6,7- -dihidrovindolin-3,6-étert 20 ml vízmentes benzolban oldunk, az oldathoz 280 mg (1,26 mmol) foszfor-pentaszulfidot adunk és az elegyet intenzív keverés közben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, celit szűrőrétegen át szűrjük és 10—10 ml diklór-metánnal ötször mossuk. Az egyesített szürletet 5—5 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml 1: 1 arányú metanol-éter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 270 mg 8-tioxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-étert (az elméleti hozam 49,2%-a) kapunk; [a]j46= +48,5° (c=0,58, diklór-metánban). IR (KBr): 1750 cm-1 (CO); MS (m/e; %): 486 (C25H30N2O6S ; M+, 21); 427 (I) ; 385 (0,8); 243 (1,5); 221 (1,6); 187 (100); 174 (4,7); 172 (4,7); 157 (2,4). H—NMR (CDCI3) 8=6,90 (1H, d, C14—H), 6,30 (1H, dd, C15—H) ; 6,05 (1H, s, C17—H), 5,81 (1H, s, C4—H); 4,86 (1H, m, C10—H) ; 4,21 (1H, t, C6—H); 4,07 (1H, s, C2—H); 3,79 (6H, s, OCH3, C02CH3); 2,82 (sH, s, N—CH3) ; 1,97 (3H, s, OCOCH3) ; 0,92 ppm (3H, t, — CH2—CH3). 2. példa 6,7-Dihidrovindolin-3,6-éter-8-metiltioxónium-jodid előállítása 250 mg (0,514 mmol) 8-tioxo-6,7-dihidrovindoIin-3,6- -étert 1,4 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 3 ml (48,2 mmol) frissen desztillált metil-jodidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet azután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Ily módon 320 mg 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-8- -metiltioxónium-jodidot kapunk. IR (KBr): 1750 (—CO—), 1610 (\,C=N—, aromás) cm-1. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 6,7-dihidrovindolin-3,6-éter-származékok — e képletben X jelentése kénatom vagy egy =S+—CH3.Hal_ általános képletű metiltioxónium-halogenid-csoport, ahol Hal halogénatomot képvisel — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vindolint valamely 8—10 szénatomos egyenesláncú alkilcsoportokat tartalmazó trialkil-aminból rövidszénláncú alkilhalogeniddel képezhető kvaternersó, előnyösen metil-trikapril-ammónium-kloríd fázistranszfer-katalizátor jelenlétében valamely rövidszénláncú halogénezett szénhidrogén és vizes alkálifém-hidroxid-oldat elegyében kálium-permanganáttal oxidáljuk, a kapott 8-oxo-6,7-dihidrovindolin-3,6-étert aromás szénhidrogén oldatban foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk és az így kapott, X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű 8-tioxo-6,7-dihidrovindolin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
